Pulmonale Sarkoidose

Inhaltsübersicht

Zusammenfassung

Hintergrund: Wittmaack berichtet Anfang dieses Jahrhunderts über ein Einfalten (Retraktion) der membranösen Wände der Endolymphräume, die jedoch von anderen Autoren als Artefakt der histologischen Aufarbeitung gedeutet wird. Die genaue Bedeutung dieses Befundes ist bisher nicht bekannt.

Methode: Es wurden die folgenden Sammlungen untersucht: 1. Die Wittmaack-Sammlung in Hamburg. Basierend auf der Originalarbeit von Wittmaack aus dem Jahre 1929 wurden die 67 Felsenbeine der 59 Patienten (0 - 92 Jahre, Mittelwert 35,2 Jahre) erneut einer kritischen Analyse unterzogen und lichtmikroskopisch auf eine Retraktion der endolymphatischen Membranen untersucht. 2. Um altersbedingte Veränderungen auszuschließen, wurden die erhobenen Befunde mit 125 Felsenbeinen von 73 Kindern im Alter von 0 bis 10 Jahre (Durchschnittsalter 13,4 Monate, Median 1,4 Monate) aus der Felsenbeinsammlung der Tufts University, School of Medicine, USA verglichen. Das Einfalten der Reissnerschen Membran in Richtung Stria vascularis und Lamina spirales ossea wurde in leicht-, mittel- und schwergradig unterteilt. Befunde im Sacculus, Utriculus und der Bogengänge wurden ebenfalls dokumentiert.

Ergebnisse: Die Reevaluation der von Wittmaack beschriebenen Präparate zeigt in 81 % eine Retraktion der Reissnerschen Membran im Vergleich zu 33 % in der Tufts Collection. Dort fand sich im Vergleich zu dem hohen Anteil einer cochleären Retraktion nur in 12 % ein sakkulärer und in 4 % ein utrikulärer Kollaps. In der Wittmaack-Sammlung zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den zugrunde liegenden Krankheiten. In der Tufts-Sammlung wiesen Kinder, die an extracochleären Infektionen erkrankt waren oder ototoxische Medikamente erhalten hatten, eine signifikant höhere Inzidenz einer Retraktion auf.

Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine geringgradige Retraktion physiologisch bzw. auch präparationsbedingt zu sein scheint. Dagegen ist ein kompletter Kollaps mit Degeneration der umliegenden Zellstrukturen ein relevanter lokaler bzw. regionaler otopathologischer Befund. Die Reevaluation der Originalfelsenbeine aus der Wittmaack-Sammlung ergab, dass es sich bei einem Teil der von Wittmaack beschriebenen Veränderungen um die Folge einer viralen Labyrinthitis (virale Infektionen konnten zu Wittmaacks Zeiten noch nicht nachgewiesen werden), der Gabe von ototoxischen Substanzen, Durchblutungsstörungen oder auch genetische Ursachen handeln könnte.

Schlüsselwörter

Histopathologie - Kinder - Reissnersche Membrane - Menièresche Krankheit - Virale Labyrinthitis - Ototoxizität

Die Sarkoidose ist eine granulomatöse Systemerkrankung mit bislang unbekannter Ätiologie. Fast immer sind die hilären und mediastinalen Lymphknoten befallen, häufig finden sich auch extrapulmonale Manifestationen. Die Diagnose gilt aus gesichert, wenn typische klinisch-radiologische Befunde ihre Bestätigung durch den Nachweis nicht-verkäsender epitheloidzelliger Granulome finden. Für die Sarkoidose charakteristisch sind immunologische Befunde wie die Unterdrückung der Tuberkulin- und anderer Hautreaktionen vom verzögerten Typ verbunden mit einer verstärkten Immunreaktion von Th1-Typ in den befallenen Organen.

Die Sarkoidose ist eine granulomatöse Systemerkrankung mit bislang unbekannter Ätiologie.

Die erste Erwähnung einer Sarkoidose (einer Hautsarkoidose) geht auf J. Hutchinson auf das Jahr 1877 zurück. 1899 beschrieb Cäsar Boeck Hautveränderungen, die er als multiples benignes Sarkoid bezeichnete. Sein Name diente viele Jahrzehnte als Krankheitssynonym.

1 Epidemiologie

Die Sarkoidose tritt weltweit auf. Die Prävalenz weist ein gewisses Nord-Süd-Gefälle auf (Schweden 64/100 000; Spanien 4/100 000). In Deutschland rechnet man mit einer Inzidenz von ca. 10 Erkrankten auf 100 000 Einwohner [1]. Die Dunkelziffer ist jedoch groß, da bei asymptomatischem Verlauf die Krankheit lediglich durch Thoraxröntgen-Untersuchungen aufgedeckt werden kann. In Ländern mit geringem Röntgen-Screening sind demnach die Erkrankungsfälle deutlich seltener.

Die Sarkoidose tritt in jedem Lebensalter auf, wobei ein Häufigkeitsgipfel zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr besteht. Erkrankungen im Kindesalter und oberhalb des 65. Lebensjahres sind selten. In Deutschland gibt es keinen wesentlichen Unterschied in der Häufigkeit der Erkrankung zwischen Männern und Frauen [1] [2].

Häufigkeitsgipfel zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr.

Gesichert ist eine genetische Prädisposition. Dafür sprechen Unterschiede in der Häufigkeit und Ausprägung der Sarkoidose bei verschiedenen Bevölkerungsgruppen. So erkranken Afro-Amerikaner häufiger an einer prognostisch ungünstigen chronisch-progredienten Form, während in den skandinavischen Ländern die akute Form (Löfgren-Syndrom) häufiger vorkommt. Die Sarkoidose kann auch familiär gehäuft auftreten [3].

Gesichert ist eine genetische Prädisposition.

2 Ätiologie und Pathogenese

2.1 Ätiologie

Die Ätiologie der Sarkoidose ist bislang unbekannt. Unterschiedliche Krankheitsverläufe lassen Spekulationen zu, nach denen es sich wahrscheinlich um ein polyätiologisches Syndrom handelt, welches durch unbekannte inhalierbare Antigene ausgelöst wird. Für eine genetisch bedingte Disposition sprechen u. a. unterschiedliche HLA-Konstellationen bei akuter und ausgedehnter systemischer Erkrankung.

Wahrscheinlich ein polyätiologisches Syndrom, welches durch unbekannte inhalierbare Antigene ausgelöst wird.

Die Tab. [1] zeigt die ätiologischen Faktoren, die bei der Auslösung von Sarkoidose bislang ins Spiel gebracht wurden (nach ATS/ERS/WASOG-Statement 1999).

Tab. 1 Mögliche ätiologische Faktoren bei Sarkoidose

infektiöse Ursachen	anorganische Ursachen	organische Ursachen
„Viren” Propionibacterium acnes Mycobacterium tuberculosis, andere Mycobacterien Mycoplasmen Chlamydien Rickettsien zellwandlose Bakterien	Aluminium Talk Zirkonium	Pinienpollen Erdbestandteile (Lehm)

2.2 Pathogenese

Im Zentrum des immunologischen Geschehens bei Sarkoidose stehen die Alveolarmakrophagen und die T-Helfer-Lymphozyten vom Th1-Typ. Die von ihnen sezernierten Zytokine und anderen Mediatoren bedingen einerseits die Granulombildung und andererseits sind sie an der Fibroblastenstimulation und damit der Fibrosierung beteiligt.

Im Zentrum des immunologischen Geschehens bei Sarkoidose stehen die Alveolarmakrophagen und die T-Helfer-Lymphozyten vom Th1-Typ.

Die aktivierten T-Zellen sezernieren Interferon-γ, Interleukin-2 und chemotaktische Faktoren für Blutmonozyten. Während in der Lunge die Lymphozyten akkumulieren, kommt es im peripheren Blut zu einer T-Zell-Lymphopenie, die letztendlich für die negativen Teste vom verzögerten Typ (z. B. Tuberkulintest) verantwortlich ist. Die aktivierten Makrophagen produzieren zahlreiche proinflammatorische Zytokine. Dabei kommt TNF-α offenbar die bedeutendste Rolle bei der Granulombildung zu.

TNF-α kommt offenbar die bedeutendste Rolle bei der Granulombildung zu.

3 Histopathologie

Das histopathologische Substrat der Sarkoidose ist das Epitheloidzellgranulom. Charakteristisch sind kompakte, gleichförmig aussehende nicht-verkäsende Granulome, die aus Epitheloidzellen bestehen und von einem Lymphozytenwall umgeben sind. Differenzialdiagnostisch ist die fehlende Verkäsung besonders in Bezug auf die Differenzialdiagnose zur Tuberkulose wichtig. Die darüber hinaus vorkommenden mehrkernigen Riesenzellen vom Langerhans-Typ können Einschlusskörperchen, wie Schaumannkörperchen oder Astereoidkörperchen aufweisen. Die Granulome können sich im Verlauf der Erkrankung zurückbilden unter Hinterlassung zarter Narbenbildung. Sie können aber auch über Jahre und Jahrzehnte persistieren ohne sich zu verändern, im prognostischen ungünstigen Fall jedoch auch zunehmen oder zu deutlicher Fibrosierung führen, die zur Zerstörung des umliegenden Gewebes führt. Die Granulome in der Lunge folgen meistens dem bronchovaskulären Bündel, so dass eine so genannte lymphangitische Verteilung resultiert.

Differenzialdiagnostisch ist die fehlende Verkäsung besonders in Bezug auf die Differenzialdiagnose zur Tuberkulose wichtig.

Die Granulome in der Lunge folgen meistens dem bronchovaskulären Bündel, so dass eine so genannte lymphangitische Verteilung resultiert.

Die Abb. [1] zeigt ein typisches nicht-verkäsendes Epitheloidzellgranulom.

Abb. 1 Typisches nicht verkäsendes Epitheloidzellgranulom.

4 Symptomatologie und Klinik

Die Sarkoidose manifestiert sich in zwei Verlaufsformen, die sich in Bezug auf Prognose und Therapiebedürftigkeit grundsätzlich unterscheiden. Bezüglich der Symptomatologie wird davon ausgegangen, dass die Hälfte aller Krankheitsfälle asymptomatisch sind.

4.1 Akute Sarkoidose

Die akute Sarkoidose (in Deutschland 10 bis 20 % aller Erkrankungsfälle) wird in klassischer Ausprägung auch als Löfgren-Syndrom bezeichnet, da Sven Löfgren als erster diese Krankheitsform als eigene Entität von der Tuberkulose abgrenzte.

Das Löfgren-Syndrom ist ein schweres Krankheitsgeschehen mit grippeartigen Symptomen, Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit und teilweise hohem Fieber. Es findet sich die klassische Trias: „Bihiläre Adenopathie”, ausgeprägte Arthritis meist der oberen Sprunggelenke, Erythema nodosum meistens an den Streckseiten beider Unterschenkel (Abb. [2]).

Abb. 2 Erythema nodosum.

Die Sarkoidose sollte in Mitteleuropa immer in die Differenzialdiagnose unklarer Fieberzustände mit Erythema nodosum einbezogen werden. Ein rheumatisches Fieber ist abzugrenzen. Die akute Form betrifft vorwiegend junge Frauen. Es gibt einen jahreszeitlichen Häufigkeitsgipfel in den Monaten März und April.

Die Prognose ist in aller Regel gut, da bis zu 90 % der Patienten innerhalb von zwei Jahren eine Spontanheilung erleben. Therapeutisch werden bei der akuten Sarkoidose nicht-steroidale Antiphlogistika eingesetzt, Cortisonpräparate sind nur ausnahmsweise bei stärksten Beschwerden notwendig, wenn die symptomatische Behandlung mit nicht-steroidalen Antiphlogistika nicht ausreichend wirkt. Extrem selten sind Rezidive eines Erythema nodosum oder eines Löfgren-Syndroms.

Therapeutisch werden bei der akuten Sarkoidose nicht-steroidale Antiphlogistika eingesetzt.

Bei oberer Sprunggelenksarthritis und Erythema nodosum immer auch an Sarkoidose denken!

4.2 Chronische Sarkoidose

Die chronische Sarkoidose verläuft im Gegensatz zur akuten Sarkoidose oft über lange Zeit relativ symptomarm, bei bis zu 50 % völlig asymptomatisch. Die Tab. [2] zeigt die allgemeinen Symptome bei Sarkoidose in Anlehnung an Drent und Wirnsberger [4]. Aber auch bei den Patienten, die nahezu asymptomatisch sind, können ausgeprägte Röntgenveränderungen diagnostiziert werden (Abb. [3]).

Tab. 2 Chronische Sarkoidose nach Drent u. Mitarb. [4]

allgemeine Symptome: 71 % Müdigkeit 70 % Atembeschwerden 52 % Gelenkbeschwerden 39 % Muskelschmerzen 27 % Thoraxschmerzen 15 % allgemeine Schwäche, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, selten Fieber

Abb. 3 Röntgen-Thorax Typ III bei Sarkoidose.

Ausgeprägte Röntgenveränderungen stehen oft im Missverhältnis zur Beschwerdearmut der Patienten!

Die Häufigkeit der verschiedenen Organmanifestationen ist in der Tab. [3] dargestellt. Diese Angaben haben alle einen orientierenden Charakter, da sie abhängig sind von der Intensität der Diagnostik und auch von speziellem diagnostischem Interesse der Untersucher. Prinzipiell kann jedes Organ befallen sein [5].

Tab. 3 Organmanifestationen nach Deutschen Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie der Sarkoidose 1998 [5]

mediastinale Hiluslymphknotenvergrößerungen	100 %
Arthritis	60 - 80 %
Erythema nodosum	60 - 80 %
bei chronischer Sarkoidose
mediastinale Lymphknoten	100 %
Lunge	90 %
Milz	50 - 70 %
Leber	50 - 70 %
Augen	20 - 50 %
Bronchialschleimhaut	50 %
periphere Lymphknoten	30 %
Parotis (Speicheldrüsen)	30 %
Haut	20 %
Herz	20 %
Muskulatur	20 %
Nervensystem	15 %
Niere	10 %
Knochen	10 %
Die Prozentangaben sind als derzeit maximal beschriebene Häufigkeiten anzusehen.

5 Diagnostische Maßnahmen bei Sarkoidose

Der Diagnosebeweis kann nicht auf ein einziges diagnostisches Verfahren reduziert werden [3].

Die Diagnose der Sarkoidose stützt sich auf:

• passende klinische und/oder radiologische Befunde

• den histologischen Nachweis von nicht verkäsenden Granulomen sowie

• den Ausschluss anderer Granulomatosen

5.1 Obligate Maßnahmen

Klinische Untersuchung

Hier muss vor allem auf pulmonale Symptome geachtet sowie gezielt nach extrathorakalen Befunden gesucht werden, wobei besonders Augensymptome, Hautveränderungen und Herzrhythmusstörungen zu beachten sind.

Röntgenuntersuchung der Thoraxorgane in 2 Ebenen

Radiologisch wird die Sarkoidose in 4 Typen eingeteilt [6] (siehe Tab. [4]). Eine charakteristische radiologische Entwicklung im Krankheitsverlauf kann die Diagnose ohne histologische Bestätigung zulassen [7]. Als besonderer Erscheinungstyp ist die Rundherdsarkoidose zu erwähnen, welche zunächst an Lungenmetastasen eines unbekannten Primärtumors denken lässt.

Tab. 4 Röntgentypen der Sarkoidose: Häufigkeit, spontane Regredienz, nebst Differenzialdiagnosen

Typ	Röntgenaspekt	Häufigkeit (%)	Remission (%)	Differenzialdiagnosen
I	bihiläre Adenopathie	50	bis 70	Tuberkulose, Silikose, Bruzellose, Bronchialkarzinom, malignes Lymphom
II	bihiläre Adenopathie und Lungeninfiltrate	25	bis 50	wie oben und Lymphangiosis carcinomatosa
III	Lungenparenchyminfiltrate ohne Hiluslymphknotenvergrößerung	15	bis 20	Berylliose, Tuberkulose, Silikose, Alveolitis, Lungenfibrose, Histiozytosis X, Kollagenosen, Lymphangiosis carcinomatosa
IV	Fibrosestadium	10	bis 0	Berylliose, Tuberkulose, Alveolitis, bullöses Emphysem, Bronchiektasen

Radiologisch wird die Sarkoidose in 4 Typen eingeteilt.

Lungenfunktionsdiagnostik

Hier kommen Spirometrie, Bestimmung des arteriellen O₂-Partialdruckes in Ruhe und unter Belastung und/oder Diffusionskapazitätsbestimmung zur Anwendung.

Diese Untersuchungen sind bei allen Patienten anfangs indiziert, um die Lungenfunktion zum Zeitpunkt der Diagnosestellung festzuhalten und an den Ausgangswerten die Verschlechterung oder Verbesserung im Krankheitsverlauf zu messen. Bei Patienten mit Typ-I-Sarkoidose finden sich nur bei 20 % Lungenfunktionsstörungen, bei den sonstigen Röntgentypen bei 40 - 70 %. Die empfindlichsten Parameter sind Diffusionskapazität und Vitalkapazität. Bei bis zu 30 % der Fälle werden auch obstruktive Ventilationsstörungen festgestellt, bei 25 % eine bronchiale Hyperreagibilität [8] [9].

Elektrokardiogramm

Bei Herzrhythmusstörungen und Blockbildern sind zusätzlich Langzeit-EKG, Echokardiographie und weitere Maßnahmen angebracht [10].

Tuberkulintest

Dieser ist bei Sarkoidose meist negativ.

Labor

Das Serum-ACE wird von Makrophagen und Granulomzellen gebildet. Die Sensitivität beträgt etwa 60 - 70 %, die Spezifität 80 %. Das ACE eignet sich für Verlaufsuntersuchungen, ein Abfall des Enzyms bei unbehandelter Sarkoidose ist mit einer Remission verbunden. Unter Kortisontherapie normalisieren sich ACE-Werte, ein Rezidiv kann mit einem Anstieg des ACE verbunden sein.

Unter Kortisontherapie normalisieren sich ACE-Werte, ein Rezidiv kann mit einem Anstieg des ACE verbunden sein.

Ferner werden Blutbild mit Differenzierung, Leberenzyme, Retentionswerte, Kalzium im Serum, ggf. im 24-h-Urin, bestimmt.

Eine Hyperkalzämie kommt bei etwa 10 % der Sarkoidosen vor, resultiert aus einer gesteigerten intestinalen Absorption von Kalzium aufgrund einer Überproduktion des 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D₃ (Calcitriol), der aktiven Form des Vitamin D₃, durch aktivierte Makrophagen und stellt eine absolute Behandlungsindikation dar.

Augenärztliche Untersuchung

Jeder Sarkoidosepatient muss initial ophthalmologisch untersucht werden, da die Augenbeteiligung asymptomatisch verlaufen kann.

Jeder Sarkoidosepatient muss zum Augenarzt.

Bioptische Maßnahmen

Eine Organbiopsie kann aus einfach zugänglichen Bereichen erfolgen, z. B. aus der Haut (nicht aus Erythema nodosum!), frischen Granulomen in Narben oder aus peripheren Lymphknoten.

Die Methode der Wahl stellt heute die Bronchoskopie mit Schleimhautbiopsie, transbronchialer Lungenbiopsie und bronchoalveolärer Lavage (BAL) dar. Die Trefferquote der transbronchialen Biopsie erreicht bis zu 80 % bei Entnahme von 4 - 5 Biopsien. Die Bronchialschleimhautbiopsie weist auch bei makroskopisch unauffälliger Bronchialschleimhaut bei bis zu 40 - 60 % histologisch Granulome auf. Die Trefferquote der perbronchialen Lymphknotenbiopsie beträgt bis zu 50 % [11]. In der BAL ist ein CD4/CD8-Quotient von über 3,5 hochspezifisch für die Sarkoidose, so dass er mit dem Nachweis von Epitheloidzellgranulomen gleichgesetzt werden kann. Die Sensitivität beträgt jedoch nur 50 - 60 % [12].

Die Methode der Wahl stellt heute die Bronchoskopie mit Schleimhautbiopsie, transbronchialer Lungenbiopsie und bronchoalveolärer Lavage (BAL) dar.

Nur wenn diese Methoden diagnostisch nicht hilfreich sind, sollte noch eine Mediastinoskopie bzw. eine thorakoskopische oder chirurgische Lungenbiopsie durchgeführt werden. So genannte Suchbiopsien sollten nicht erfolgen.

Cave: Leberbiopsien sind nicht zu empfehlen, denn hier sind andere granulomatöse Erkrankungen zu häufig und führen zu differenzialdiagnostischen Problemen.

5.2 Der Patient ohne Histologie

Einige Patienten lehnen die Biopsie ab, bei anderen kann die Lungenbiopsie mit erhöhtem Risiko verbunden sein. Klinische und radiologische Befunde allein sind bei Patienten im Typ I von hoher diagnostischer Zuverlässigkeit (98 %), auch im Typ II noch ausreichend (89 %), jedoch deutlich weniger akkurat im Typ III (52 %) oder gar im Typ 0 (23 %) [3].

Bei Patienten mit klassischem Löfgren-Syndrom kann in der Regel auf eine Biopsie verzichtet werden.

5.3 Weiterführende Diagnostik

Computertomographie des Thorax

Diese Untersuchung sollte nur gezielt eingesetzt werden.

Indikationen für ein Thorax-CT sind:

• atypische klinische und/oder Thoraxröntgenbefunde,

• Verdacht auf Komplikationen, wie Bronchiektasen, Aspergillom, Taktionsemphysem oder Malignomverdacht,

• normales Röntgenbild bei klinisch starkem Verdacht auf das Vorliegen einer Sarkoidose.

Charakteristische Zeichen im Thorax-CT sind [13]:

• multiple kleine Knötchen mit ausgesprochener bronchovaskulärer und subpleuraler Verteilung,

• verbreiterte interlobuläre Septen,

• Zerstörung der Lungenarchitektur,

• größere Verschattungen durch Konfluenz einzelner Granulome.

Die Abb. [4] zeigt ein typisches CT-Bild einer Sarkoidose.

Abb. 4 Typisches CT-Bild einer Sarkoidose.

CT-Thorax soll nur gezielt eingesetzt werden.

Fakultative Untersuchungen

Diese sind erforderlich bei Verdacht auf bestimmte Organsarkoidosen wie:

• Herzbefall: Langzeit-EKG, Echokardiographie, Magnetresonanztomographie. Myokardbiopsie nur ausnahmsweise bei differenzialdiagnostischen Problemen zur Myokarditis oder zu Speicherkrankheiten.

• Neurosarkoidose: Magnetresonanztomographie, ACE im Liquor.

• Augenbeteiligung: evtl. zusätzlich Fluoreszenzangiographie.

• Sicca-Syndrom und Verdacht auf Tränen- und Speicheldrüsensarkoidose: Biopsie, ggf. Galliumszintigraphie.

• Nasennebenhöhlenbefall: Biopsie, ggf. Galliumszintigraphie

Neben der Lungensarkoidose sind Augen- und Hautsarkoidose die häufigsten extrapulmonalen Manifestationen. Beide Manifestationen sind klinisch gut zu diagnostizieren und im Verlauf zu beobachten.

Schwieriger ist die Situation bei der Sarkoidosemanifestation an Herz, Hirn, Knochen und Muskulatur. Hier hat sich in letzter Zeit besonders die Magnetresonanztomographie (MRT) als Diagnostikum der Wahl etabliert [10]. Voraussetzung ist selbstverständlich ein klarer klinischer Verdacht. Der besteht bei der Herzsarkoidose in erster Linie in Herzrhythmusstörungen, die anderweitig nicht geklärt werden können, zumal bei jungen Erwachsenen. Hier sind prinzipiell alle EKG-Störungen möglich. Bei der Neurosarkoidose sind zentrale Prozesse oder periphere Hirnnervenmanifestationen, wie Fazialisbeteiligung zu nennen. Ein klinisch erkennbarer Befall des zentralen Nervensystems findet sich in weniger als 10 %. Auch hier ist das MRT die diagnostische Methode der Wahl. Auffällige klinische Befunde sind hier Kopfschmerz, Herdsymptome, sowie Hirnnervenausfälle.

Die Trias aus Fazialisparese, Parotisschwellung und Uveitis anterior wird auch als Heerfordt-Syndrom bezeichnet, bedarf einer raschen Therapie und hat dann eine gute Prognose.

6 Aktivitätsdiagnostik

Der Begriff „Aktivität” wird bei Sarkoidose häufig gebraucht, sollte allerdings nicht mit dem Ausmaß der Erkrankung (d. h. der Zahl der befallenen Organe, der Granulomdichte innerhalb eines betroffenen Organes) verwechselt werden, sollte auch nicht mit ungünstiger Prognose verbunden werden (z. B. hat die hoch aktive akute Sarkoidose, das Löfgren-Syndrom, die beste Prognose), und schließlich auch nicht mit der Notwendigkeit, eine Kortikosteroidtherapie zu beginnen, da auch aktive Sarkoidosen in hohem Prozentsatz spontan ausheilen können [14].

Für die klinische Routine sind derzeit die körperliche Untersuchung sowie die Symptomatologie mit Frage nach den o. g. Symptomen mit entscheidend und insbesondere deren Schweregrad im Verlauf. Daneben sind weitere Aktivitätszeichen die radiologische Befundentwicklung und der Verlauf der Lungenfunktion. An serologischen Markern hat sich in der Routine das Serum ACE behauptet, das zur Beobachtung des Therapieerfolges eingesetzt wird.

Im klinischen Alltag kann möglicherweise in Zukunft der so genannte ACE-Deletion-Insertions-Polymorphismus Beachtung finden. Bei homozygotem II-Typ können auch bei großer Krankheits-Aktivität niedrige ACE-Werte möglich sein, was dann klinisch zu beachten ist [15]. In neuerer Zeit hat sich unter den einfach zu erhebenden Aktivitätsparametern besonders die Bestimmung des IL-2-Rezeptors durchgesetzt [16].

Die Beurteilung der Krankheitsaktivität erfolgt nach wie vor aufgrund des klinischen Bildes (Symptome), der Verlaufstendenz des Röntgenbildes (Progredienz) und der Lungenfunktion (Verschlechterung).

7 Verlauf und Prognose

Grundsätzlich gilt, dass die Prognose umso günstiger ist, je akuter die Erkrankung beginnt. Dies gilt in erster Linie für Erkrankungsverläufe mit akutem Beginn oder dem so genannten Löfgren-Syndrom. Hier ist, wie bereits oben ausgeführt, die Prognose besonders günstig, da innerhalb von zwei Jahren alle Krankheitssymptome verschwinden. In seltenen Fällen persistiert die bihiläre Adenopathie noch etwas länger. Bei der chronischen Sarkoidose finden sich abhängig vom Röntgentyp unterschiedliche Spontanremissionsraten, die in Tab. [3] niedergelegt sind.

Die Sarkoidose zeichnet sich durch eine hohe spontane Remissionsrate aus.

Die Prognose ist bei schweren extrathorakalen Organmanifestationen, wie Herzbeteiligung, Leberbeteiligung, Milzbeteiligung, Nervenbeteiligung, generell schlechter als bei symptomarmen reinen Lungensarkoidosen des Röntgentypes II und III. Die Prognose quoad vitam ist gut, die sarkoidosebezogene Mortalität niedrig. Sie beträgt 1 bis 5 % [17] [18]. Die Todesfälle bei Sarkoidose sind durch die Herzbeteiligung oder durch die chronisch-progrediente respiratorische Insuffizienz bei Patienten mit Röntgentyp IV bedingt.

Die Prognose quoad vitam ist gut, die sarkoidosebezogene Mortalität niedrig. Sie beträgt 1 bis 5 %.

7.1 Ungünstige prognostische Faktoren

Ungünstige prognostische Faktoren, die mit chronischem oder progredientem Verlauf assoziiert sind, umfassen [3]:

• Lupus pernio

• chronische Uveitis

• höheres Lebensalter (> 40 Jahre)

• chronische Hyperkalziämie

• Nephrokalzinose

• schwarze Rasse

• progrediente Lungensarkoidose

• Nasenschleimhautbeteiligung

• zystische Knochenläsionen

• Neurosarkoidose

• Herzbefall

• chronische respiratorische Insuffizienz

7.2 Verlaufsbeobachtung

Wichtig ist zur Kennzeichnung des individuellen Verlaufes die Beobachtung über mindestens drei Jahre nach erfolgreichem Therapieende. Dies heißt, es darf kein Rezidiv nach Absetzen der Therapie erfolgen. Hat sich eine derartige Stabilität des Krankheitsverlaufes - auch mit Restbefunden im Thorax-Röntgenbild - eingestellt, sind weitere Routine-Beobachtungen nicht nötig, sonder nur noch symptomgebunden zu fordern [3]. Patienten mit persistierenden chronischen Symptomen müssen meist lebenslang betreut werden. Dies trifft selbstverständlich auch für Patienten mit ausgeprägten extrathorakalen Manifestationen der Sarkoidose zu.

8 Therapie

8.1 Therapie der Lungensarkoidose

Die Therapie der Lungensarkoidose ist nicht von den Röntgenbefunden, sondern einzig und allein von den Symptomen und der Funktionseinschränkung abzuleiten [5]. Ziel der Therapie ist, Symptome zu lindern und den Funktionsverlust zu antagonisieren. Dies geschieht durch Beeinflussung der Alveolitis und durch Abschmelzung der Granulome.

Ziel der Therapie ist, Symptome zu lindern und den Funktionsverlust zu antagonisieren.

Angesichts der unbekannten Ätiologie der Sarkoidose handelt es sich dabei um keine kausale Therapie, sondern lediglich um eine Suppressionstherapie der verstärkten zellulären Immunreaktionen. Der natürliche Krankheitsverlauf, d. h. der Zeitpunkt, an dem die Krankheit nach Eliminierung des krankheitsauslösenden Faktors zur Ruhe kommt, kann durch eine Kortikosteroidtherapie nicht beeinflusst werden [19].

Beim Röntgentyp I ist in aller Regel eine Kortikosteroidtherapie entbehrlich. Gleiches gilt für das Löfgren-Syndrom (s. oben). Beim Röntgentyp II und III der Sarkoidose sollte man nur bei anhaltenden respiratorischen Symptomen und bei Lungenfunktionseinschränkungen behandeln. Eine Einschränkung besteht nur insofern, dass auch bei progredientem Röntgenbefund eine Therapienotwendigkeit bestehen kann, wenn dieser rasch und ausgeprägt erfolgt oder wenn Schrumpfungszeichen erkennbar werden.

Auch im Fibrosestadium wird eine Therapie regelhaft durchgeführt, da gelegentlich doch ein Ansprechen im Gefolge einer Langzeit-Therapie in niedriger Dosierung möglich ist.

Die Therapie der Wahl besteht aus der Gabe von oralem Prednison, initial ca. 0,5 mg/kg Körpergewicht, d. h. 20 - 40 mg täglich für 2 - 4 Wochen, dann stufenweise Reduktion in den nächsten 2 - 3 Monaten auf eine Erhaltungsdosis von 7,5 bis 15 mg pro Tag. Diese Dosisreduktion muss individuell, das heißt abhängig vom initialen Ansprechen, der Schwere der Erkrankung und den Begleitumständen (Begleiterkrankungen wie Diabetes, Hypertonus) vorgenommen werden.

Therapie der Wahl: Gabe von oralem Prednison, initial 20 - 40 mg.

In aller Regel ist die Erhaltungsdosis nach 3 Monaten erreicht. Die alternierende Gabe der doppelten Dosis jeden 2. Tag ist grundsätzlich möglich. Die Therapiedauer beträgt zwischen 6 und 12 Monaten. In Einzelfällen muss mehrere Jahre, gelegentlich sogar lebenslang behandelt werden.

Die Therapiedauer beträgt zwischen 6 und 12 Monaten.

Die Wirksamkeit einer oralen Kortikosteroidtherapie bei Sarkoidose II und III konnte durch eine Metaanalyse belegt werden; nach 6 - 24 Monaten fanden sich Verbesserungen des Röntgenthoraxbildes und der Lungenfunktion [19].

Die Wirksamkeit einer oralen Kortikosteroidtherapie bei Sarkoidose II und III konnte durch eine Metaanalyse belegt werden.

Die Rezidivhäufigkeit kann bis zu 70 % betragen.

Die Therapie eines Rezidivs (die Häufigkeit beträgt 20 bis 70 %!) [20] [21] [22] wird entweder wiederum mit der üblichen Anfangsdosierung oder mit der Halbierung der Anfangsdosis und Verdoppelung der Therapiezeit (mindestens 1 Jahr) durchgeführt. Die gleichzeitige präventive Therapie mit INH bei Vorhandensein alter tuberkulöser Veränderungen wird nicht mehr generell empfohlen. Hier reichen klinische und radiologische Kontrollen aus, die wegen der Sarkoidose sowieso in Abständen von 3 bis 6 Monaten regelhaft durchgeführt werden müssen. Das Ansprechen auf die Therapie wird durch klinische Untersuchungen, Röntgen-Thorax und Lungenfunktion dokumentiert.

Cave: Routinemäßige BAL- oder CT-Kontrollen sollten unterbleiben.

Die Indikation zur Durchführung einer Osteoporoseprophylaxe wird international strittig diskutiert. Die Gabe von Vitamin D und Kalzium bedarf wegen der Gefahr der Hyperkalzämie einer besonders strengen Indikationsstellung. Für die neueren Osteoporose-Präparate - wie Alendronsäure - sind bislang keine Studien verfügbar.

8.2 Extrathorakale Manifestation

Bei Befall von Herz, Niere, Hirn, Augen und Hyperkalzämie, sowie bei ausgeprägten Hautsarkoidosen, z. B. beim Lupus pernio (Abb. [5]) besteht eine absolute Indikation zur Therapie. Seltenere wichtige Indikationen sind ausgeprägte Leber- und Milzsarkoidose mit Ikterus, sowie Knochensarkoidose mit funktionsstörender Fraktur. Bei Herz- und Hirnbefall wird initial höher dosiert (1,0 mg/kg Körpergewicht), in Gefahrsituationen i. v.-Therapie bis zu 300 mg Cortison-Äquivalent pro Tag, meistens primär kombiniert mit Azathioprin.

Bei Herz- und Hirnbefall wird initial höher dosiert (1,0 mg/kg Körpergewicht).

Abb. 5 Lupus pernio: Sarkoidosebefall der Nase.

Die Dauertherapie muss vom klinischen Verlauf abhängig gemacht werden. Hier sind jeweils die Organmanifestationen mit ihren Störungen zu kontrollieren. Das betrifft sowohl die klinischen Untersuchungsbefunde, wie auch die Funktionen. Bei der Herzsarkoidose hat sich als Kontrollinstrument neben der Echokardiographie sowohl das MRT als auch das Langzeit-EKG als günstig erwiesen.

8.3 Alternativen zur Kortikosteroidtherapie

Alternative Medikamente kommen bei Sarkoidose nur bei schweren Kortikosteroidnebenwirkungen, bei Patienten, die nur auf hohe Dosen ansprechen oder solchen Patienten infrage, die eine Dauertherapie benötigen, bei der diese jedoch wegen einer vorbestehenden Osteoporose problematisch ist. Naturgemäß gibt es keine kontrollierten Studien zu diesen Therapien. Nach allgemeiner Ansicht wird meist zu einer niedrigdosierten Cortisontherapie Azathioprin hinzugefügt (100 bis 150 mg pro Tag) [23]. Die Nebenwirkungen und Kontraindikationen sind bei derartiger Kombinationstherapie immer zu beachten. Eine gleich gute Wirkung wird in letzter Zeit auch der Kombination von niedrigdosiertem Cortison und Methotrexat (10 - 20 mg wöchentlich) zugebilligt [24] [25]. Diese Kombination soll besonders gut bei Neurosarkoidose wirken. Gründe für diese besondere Organotropie sind nicht bekannt.

Bei Problemen mit einer Cortison-Monotherapie ist die Kombination mit Azathioprin eine günstige, nebenwirkungsarme Alternative.

Cyclophosphamid und Chlorambucil sollten ausgesprochen therapierefraktären Fällen vorbehalten werden. Bei der Hautsarkoidose, aber auch bei anderen Organmanifestationen, hat sich Hydrochloroquin (200 bis 400 mg täglich) bewährt [26] [27]. In den letzten Jahren wurde über erste erfolgreiche Therapieerfahrungen mit Infliximab berichtet [28]. Die Wirksamkeit von Pentoxifyllin [29] muss noch weiter untersucht werden.

Als unwirksam haben sich folgende Behandlungen bei Sarkoidose erwiesen: Cyclosporin A, Antituberkulotika, Antibiotika, Vitamine, Spironolacton, Immunstimulanzien.

9 Schlussbemerkung

Die Prävalenz von ca. 50 - 60/100 000 zeigt, dass die Beschäftigung mit der Sarkoidose weiterhin lohnend ist. Differenzialdiagnostisch sind besonders atypische radiologische Lungensarkoidosen und die seltenen Organsarkoidosen eine permanente klinische Herausforderung. Es ist zu hoffen, dass es durch neue molekularbiologische Techniken in absehbarer Zukunft gelingt, den oder die Auslöser der Sarkoidose zu erkennen, um eine Kausaltherapie zu ermöglichen.

Literatur

• 1 Scharkoff T. Epidemiologie der Sarkoidose.  Pneumologie. 1993;  47 588-592
• 2 Kirsten D. Sarkoidose in Deutschland.  Pneumologie. 1995;  48 378-382
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