Removab® aktivierte Lymphozyten bei Plattenepithelkarzinomen des oberen Aerodigestivtraktes

Zusammenfassung

Einleitung: Removab® ist ein trifunktioneller Antikörper, der gegen das Tumor-assoziierte Antigen EpCAM auf der Oberfläche von Karzinomzellen gerichtet ist. Gleichzeitig koppelt er an T-Lymphozyten und an eine dritte, akzessorische Immunzelle, z. B. einen Makrophagen. Die Interaktion in diesem Komplex aus drei Zellen bewirkt den Tod der Tumorzelle. Bei intravenöser Applikation bindet Removab® an mononukleäre Blutzellen (PBMN) und kann durch die hierbei auftretende Zytokinfreisetzung zu Nebenwirkungen führen. Um eine potenziell nebenwirkungsarme Applikationsform zu prüfen, wurde der Antikörper ex vivo an autologe PBMN von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren gebunden, die hierbei freigesetzten Zytokine ausgewaschen und die antitumorale Wirkung der Removab®-beladenen PBMN an Tumorzellen des jeweiligen Patienten überprüft. Material und Methoden: PBMN wurden von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des oberen Aerodigestivtraktes mit Removab® inkubiert, die hierbei freigesetzten Zytokine aus dem Ansatz gewaschen und die Antikörper-beladenen PBMN mit autologen Tumorzellen auf einer Chorioallantoismembran (CAM) koinkubiert. Als Maß für die antitumorale Wirkung diente der Anteil toter Zellen nach 24 und 48 h (T24/T48). Als Kontrollen wurden Tumorzellen nur mit Medium bzw. mit Cisplatin inkubiert. Ergebnisse: Removab®-beladene PBMN reduzieren die Anzahl lebender Zellen auf der CAM um 32 % (T24) bzw. 37 % (T48), während nach Inkubation mit Medium allein die Anzahl vitaler Zellen um 10 % (T24) bzw. 3 % (T48) zunahm (p < 0,05). Cisplatin führte zu einer Reduktion vitaler Zellen um 35 % bzw. 37 % (T24/T48).

Schlussfolgerung: Mit Removab®-beladene PBMN sind in einem autologen Tumormodell wirksam. Durch Beladung von PBMN ex vivo lässt sich die intravasale Zytokinfreisetzung und die damit verbundenen Nebenwirkungen in vitro bei iv-Applikation reduzieren.

Abstract

Background: The trifunctional bispecific antibody Removab® bridges and activates CD3 positive T cells to EpCAM on carcinoma cells and simultaneously binds to an accessory immune cell, thus inducing tumor cell lysis. Following intravenous application, Removab® may induce cytokine-related side effects resulting in a sepsis like syndrom. It was questioned, if peripheral mononuclear blood cells (PBMN) already opsonized with Removab® could retain antitumor activity and induce less cytokine release than the mere antibody. Methods: PBMN of patients with head and neck cancer were incubated with Removab® and the released cytokines were washed out. Then the Removab®-opsonized PBMN were coincubated with genuine tumor cells of the same patient on a chorioallantois membrane for 24 h (T24) and 48 h (T48). Tumor cells coincubated with Cisplatin or solely cell culture medium served as control. Results: Coincubation of tumor cells with opsonized PBMN resulted in a 32 % decrease of viable cells at T24 and a 37 % decrease at T48, whereas viable cells increased by 10 % at T24 or 3 % at T48 when incubated with medium alone (p < 0.05). This tumor cytotoxicity was similar to that of Cisplatin (35 % at T24/37 % at T48). Conclusion: In an autologous human ex vivo tumor system, Removab®-opsonized PBMN induce tumor cell lysis with significantly reduced cytokine release after i. v. application.

Kopf-Hals-Tumor - Immuntherapie - Tumorantikörper

Bispecific antibodies - chorioallantois membrane - head and neck squamous cell carcinoma - immunotherapy

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