Die nichtinvasive Beatmung bei Patienten mit stabiler, schwergradiger chronisch-obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem (COPD)

Die chronisch obstruktive Bronchitis und das Lungenemphysem (COPD) sind Erkrankungen, die zu den führenden Todesursachen gehören. Ihre Prävalenz wird in der Zukunft noch zunehmen. Trotz einer optimalen medikamentösen Therapie leiden viele Patienten unter Belastungs- oder gar Ruhedyspnoe mit einer entsprechenden Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit und der Lebensqualität.

Der Nutzen einer pneumologische Rehabilitation bei Patienten mit einer COPD ist gut belegt, es kann eine Verbesserung der Dyspnoe, der körperlichen Belastbarkeit und der Lebensqualität erreicht werden [1] [2] [3] [4]. Bei einem Teil der Patienten mit einer klinisch relevanten Hyperkapnie und somit einem Schweregrad IV der GOLD-Leitlinien ist jedoch allein durch eine pneumologische Rehabilitation keine Verbesserung erreichbar [5].

Aufgrund der ausgesprochen guten klinischen Ergebnisse der nichtinvasiven Beatmung bei hyperkapnischen Patienten mit einer restriktiven Ventilationsstörung wie der Kyphoskoliose, dem posttuberkulösem Syndrom oder neuromuskulären Erkrankungen [6] [7] wurde bereits frühzeitig versucht, die nichtinvasive Beatmung auch bei Patienten mit einer COPD und Hyperkapnie einzusetzen.

Bei der akuten ventilatorischen Insuffizienz aufgrund einer Exazerbation der COPD konnte durch eine Reihe von randomisierten Studien im Vergleich zur Standardtherapie ein eindeutiger Überlebensvorteil durch die Anwendung der nichtinvasiven Beatmung nachgewiesen werden und gilt daher mittlerweile als neue Standardtherapie [8] [9] [10].

Die nichtinvasive Beatmung wird auch bei Patienten mit einer stabilen Hyperkapnie eingesetzt, ist aber in dieser Indikationsstellung umstritten. Während in den GOLD-Leitlinien aus dem Jahr 2003 keine Indikation bei stabiler Hyperkapnie gesehen wird, empfehlen die deutschen Leitlinien [11] bei Patienten mit einer ausgeprägten Hyperkapnie am Tage den Einsatz der nichtinvasiven Beatmung (Heimbeatmung). Eine generelle Empfehlung wird jedoch noch nicht ausgesprochen.

Ursächlich für das ablehnende Statement der GOLD-Leitlinien waren eine Reihe von randomisierten Studien, die im Vergleich zu den nur konservativ behandelten Patienten keinen nachweisbaren Vorteil für die beatmete Gruppe erbringen konnten. Es gibt jedoch auch einige randomisierte und eine Reihe von nicht randomisierten Studien, die positive Ergebnisse zeigen konnten. Im Folgenden soll daher die Grundlage der nichtinvasiven Beatmung bei COPD dargestellt werden, anschließend werden die vorliegenden Studienergebnisse kritisch interpretiert.

Physiologische Grundlagen der nichtinvasiven Beatmung

Hyperkapnische Patienten mit einer schweren COPD weisen in der Regel eine erhebliche Belastung ihrer Inspirationsmuskulatur auf. Ursachen sind neben der Obstruktion u. a. die erhöhte Totraumventilation und aufgrund der Überblähung ein ungünstiger Wirkungsbereich des Zwerchfells und der Interkostalmuskulatur [12]. Hieraus resultiert eine chronische Überlastung und Erschöpfung der Atempumpe, die als eine der Hauptursachen der Hyperkapnie angesehen wird [13].

Während des Schlafes kommt es zu einer weiteren Zunahme der Hypoventilation, insbesondere im REM-Schlaf. Die Ursache ist zumeist eine Abnahme des Atemzugvolumens und nicht das Auftreten von Apnoen [14]. Zusätzlich ist der Atemantrieb auf CO₂ in der Nacht vermindert [15], der Widerstand der oberen Atemwege nimmt zu. Dies führt in der Summe zu einer weiteren Verschlechterung der Hyperkapnie und der Hypoxie im Schlaf. Die nächtliche Hypoxie kann zwar durch eine Sauerstoffgabe ausgeglichen werden, dies führt aber oft zu einer Zunahme der Hyperkapnie, insbesondere in den frühen Morgenstunden [16]. Die Hyperkapnie kann wiederum eine weitere Verschlechterung der Zwerchfellfunktion nach sich ziehen [17].

Es erscheint daher pathophysiologisch sinnvoll, bei Patienten mit COPD eine Entlastung der Atemmuskulatur und eine Verbesserung der nächtlichen Ventilation anzustreben.

Entlastung der Atemmuskulatur unter nichtinvasiver Beatmung

Eine Reihe von Studien haben die Effekte der nichtinvasiven Beatmung auf die Atemmuskulatur untersucht. Zunächst wurde die Auswirkung der Negativdruckbeatmung auf die Reduktion der Atemmuskelaktivität untersucht, es zeigte sich eine deutliche Abnahme der Zwerchfell-EMG-Aktivität während der Beatmung [18] [19] [20]. Die Negativdruckbeatmung spielt jedoch als Dauertherapie keine Rolle mehr, u. a. aufgrund der unkomfortablen Anwendung.

Die Reduktion der Atemmuskelaktivität ist auch für die Positivdruckbeatmung beschrieben [19] [21] [22] [23] [24] [25] [26]. Unter einer kontrollierten Beatmung mit Volumenvorgabe gelang es, die Aktivität des Zwerchfell-EMGs um 90 % zu reduzieren [25]. Wird stattdessen ein assistierter Beatmungsmodus gewählt, so ist die Reduktion der Zwerchfell-EMG-Aktivität nicht so stark ausgeprägt [24]. Werden bei assistierter Beatmung nur niedrige Beatmungsdrücke verwendet, so ist die Reduktion nicht mehr nachweisbar [22].

Diese Ergebnisse werden auch durch andere Untersuchungstechniken bestätigt. Bei ventilatorisch insuffizienten Patienten gelingt es unter einer kontrollierten Beatmungsform, den Gesamtsauerstoffverbrauch im Vergleich zur Spontanatmung um 25 ± 7 % zu reduzieren. Dies entspricht dem Sauerstoffverbrauch der Atemmuskulatur. Wird hingegen ein assistierter Modus gewählt, so ist lediglich eine Reduktion um 11 ± 8 % nachweisbar [27].

Auch die Atemarbeit kann bei hyperkapnischen Patienten mit COPD durch die Anwendung von Beatmungsformen mit hohen Beatmungsdrücken signifikant gesenkt werden, das Ausmaß der Absenkung korreliert mit dem effektiven Beatmungsdruck. Bei gleichem inspiratorischem Spitzendruck führte die Zugabe eines positiv endexspiratorischen Druckes (PEEP) zu einer Abnahme des Effektes, unter der Anwendung des CPAP-Modus war in einer Arbeit von Vanpee u. Mitarb. [28] keine Abnahme der Atemarbeit mehr zu beobachten. Entscheidend ist der effektive Beatmungsdruck (Differenz zwischen dem Druck inspiratorisch und exspiratorisch) [28].

Die hier beschriebenen Effekte auf die Entlastung der Atemmuskulatur führten jedoch lediglich in einer Studie zu einer dauerhaften Zunahme der maximalen Inspirationskraft [29], in den anderen Studien war keine Veränderung oder nur ein Trend zur Verbesserung nachweisbar [24] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36]. Es muss jedoch kritisch hinterfragt werden, ob die maximale Inspirationskraft der richtige Parameter zur Beurteilung der Verbesserung der Atempumpfunktion ist. Möglicherweise wären Untersuchungen zur Ausdauerfähigkeit der Atempumpe ein besseres Maß, entsprechende Ergebnisse liegen aber nicht vor.

Veränderungen der Schlafes

Veränderungen der Schlafes unter der nichtinvasiven Beatmung wurden in verschiedenen kontrollierten Studien untersucht [30] [31] [33] [37] [38] [39]. Die Ergebnisse sind jedoch nicht einheitlich und können nicht unabhängig von der Patientenselektion und der Beatmungsart betrachtet werden.

In der ersten kontrollierten randomisierten Studie zur nichtinvasiven Beatmung bei stabiler COPD von Strumpf u. Mitarb. [30] kam es in der Beatmungsgruppe in der Tendenz zu einer Abnahme der totalen Schlafzeit und der Schlafeffizienz, allerdings waren nur 7 Patienten in der Beatmungsgruppe und 6 in der Kontrollgruppe. Lin [31] konnte in einem Crossover-Design eine Zunahme des Arousal- und des Movementindex unter der Beatmung beobachten. Beide Studien zeichneten sich jedoch durch eine ausgesprochen schlechte Toleranz der Beatmung mit einer hohen Abbrecherquote aus. Bei Strumpf u. Mitarb. war der überwiegende Anteil der beatmeten Patienten nicht hyperkapnisch und würde somit nach den heute akzeptierten Kriterien keine Beatmungsindikation haben [40]. Lin beatmete mit niedrigen effektiven Beatmungsdrücken und ohne PEEP trotz Verwendung eines BiPAP-Beatmungssystems, so dass eine unzureichende CO₂-Elimination vermutet werden darf [41].

In der randomisierten Studie von Garrod u. Mitarb. [29] wurden überwiegend normokapnische Patienten ohne schwergradige nächtliche Hypoventilationen beatmet, so dass wie erwartet eine Verbesserung der Schlafqualität nicht auftrat.

Hingegen konnten Elliott u. Mitarb. [37] eine Verbesserung der nächtlichen Oxygenierung, eine Absenkung des PCO₂, eine Zunahme der totalen Schlafzeit und der Schlafeffizienz zeigen. In dieser Studie wurde eine assistiert-kontrollierte Beatmung mit Volumenvorgabe angewendet, das Atemminutenvolumen lag im Median bei 23 Litern, der Beatmungsdruck erreichte Werte von 30 - 40 cmH₂O.

Auch in der kontrollierten randomisierten Studie von Meecham Jones u. Mitarb. [38] konnte sowohl eine Zunahme der totalen Schlafzeit als auch der Schlafeffizienz im Vergleich zur alleinigen Sauerstofftherapie nachgewiesen werden. Die Abbrecherrate in dieser Studie war gering, die Patienten waren bei Einschluss in die Studie deutlich hyperkapnisch, der effektive Beatmungsdruck war mit 18 cmH₂O höher. In der bislang größten randomisierten Studie zeigte sich ein Trend zu einer besseren Schlafqualität, wenn auch nur nach den subjektiven Angaben der Patienten auf einer semiqualitativen Skala [33].

Körperliche Belastbarkeit

Nur wenige Studien haben Veränderungen der Gehstrecke untersucht. Renston u. Mitarb. [24] konnte nach 5 Tagen Beatmung am Tage eine signifikante Zunahme im 6-Minuten-Gehtest von 780 auf 888 Fuß in der Beatmungsgruppe nachweisen, in der Kontrollgruppe trat keine Veränderung auf. Garrod u. Mitarb. [29] untersuchten die Wirkungen der Beatmung zusätzlich zu einem Trainingprogramm und konnten nach 8 Wochen eine Verbesserung im Vergleich zur Kontrollgruppe im Shuttle-Walking-Test dokumentieren, allerdings wurden normokapnische Patienten beatmet, die tägliche Nutzung der Beatmung war mit nur 2 h/d im Median gering. In 2 Studien mit längeren Beobachtungsdauern von 3 bzw. 24 Monaten [33] [38] konnte keine Verbesserung erzielt werden.

Lebensqualität

Die Verbesserung der Lebensqualität ist ein Hauptanliegen bei der Behandlung von Patienten mit schwergradiger COPD und gilt als Erfolgsparameter, der noch vor der Reduktion der Mortalität rangiert [42] [43]. Die Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ist jedoch methodisch nicht ohne Schwierigkeiten. In der Regel erfolgt dies über krankheitsübergreifende oder krankheitsspezifische Fragebogen [44]. Verwendet wurden der krankheitsübergreifende Fragebogen MOS 36-Item Short-Form Heath Survey (SF36) [45] [46] [47] und die krankheitsspezifischen Fragebogen St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) [33] [38] [48] und der Chronic Respiratory Disease Questionnaire (CRQ) [29]. Bei Clini u. Mitarb. [33] wurde zusätzlich ein speziell für Patienten mit einer chronischen respiratorischen Insuffizienz entwickelter Fragebogen eingesetzt, der Maugeri Foundation Respiratory item set (MRF-28). In allen Studien konnte eine Verbesserung der Lebensqualität nachgewiesen werden, dies gilt auch für die randomisierten Studien [29] [33] [38]. Seit kurzem steht für Patienten mit einer ventilatorischen Insuffizienz ein deutscher krankheitsspezifischer Fragebogen zur Verfügung, der Severe Respiratory Insufficiency (SRI) Questionnaire (49). Er eignet sich insbesondere, wenn Patienten mit verschiedenen Grundkrankheiten vergleichend betrachtet werden.

Mortalität

Während es hinreichende Daten zur Verbesserung der Lebensqualität gibt, ist die Datenlage hinsichtlich der Mortalität deutlich geringer. Nur 2 Studien untersuchten prospektiv randomisiert mit Kontrollgruppe den Einfluss der Heimbeatmung auf das Überleben. Weder in der Studie von Casanova u. Mitarb. [32], die den Zeitraum von einem Jahr untersuchte, noch in der Studie von Clini u. Mitarb. [33] (Zeitraum zwei Jahre) konnte ein Verringerung der Mortalität dokumentiert werden. Kritisch angemerkt werden muss jedoch, dass in beiden Studien nur teilentlastende Beatmungsverfahren mit niedrigen effektiven Beatmungsdrücken verwendet wurden, und dass Casanova u. Mitarb. auch normokapnische Patienten eingeschlossen haben.

Aber auch die in den Studien ohne Kontrollgruppe hilfsweise durchgeführten Vergleiche mit historischen Kontrollkollektiven, hier insbesondere die beiden Studien zur Langzeitsauerstofftherapie [50] [51], erbrachten keinen klaren Vorteil.

Eine Reduzierung der Mortalität konnte somit bisher nicht nachgewiesen werden. Ob dies in der geplanten deutschen Multicenterstudie der Arbeitsgemeinschaft Heimbeatmung und Respiratorentwöhnung e. V. gelingen wird, bleibt abzuwarten. In dieser Untersuchung sollen im Gegensatz zu den bisherigen Studien hohe effektive Beatmungsdrücke verwendet werden, um eine effektive Reduktion des PCO₂ zu erreichen.

Pulmonalarteriendruck

Schönhofer u. Mitarb. untersuchten die Langzeitwirkung der nichtinvasiven Beatmung auf die pulmonale Hämodynamik [52]. Nach einen Jahr Beatmungstherapie konnte zwar bei Patienten mit thorakal-restriktiven Erkrankungen der mittlere pulmonale Druck signifikant von 33,2 ± 10 auf 24,8 ± 6,2 mmHg gesenkt werden, bei den Patienten mit schwergradiger COPD blieb der pulmonale Druck jedoch mit 25,3 ± 6,0 und 27,5 ± 6,0 mmHg unverändert, obwohl es in beiden Gruppen zu einer signifikanten Verbesserung des PO₂ und des PCO₂ gekommen war. Allerdings muss angemerkt werden, dass nur wenige Patienten mit COPD vor Beatmungsbeginn einen pulmonalen Hypertonus aufwiesen und somit, wie auch von den Autoren diskutiert, wenig Spielraum für eine Verbesserung vorhanden war.

Patientenselektion und Beatmungsparameter

Die uneinheitliche Studienlage spiegelt sich auch in einer nicht einheitlichen Patientenselektion und unterschiedlichen Beatmungsformen und -einstellungen wieder. Eine generelle Aussage zur Wirksamkeit oder Unwirksamkeit der Beatmung lässt sich daraus nicht ableiten. Zwar wurde der Versuch einer Metaanalyse unternommen [53], deren Nutzen bleibt aber bei insgesamt nur 4 eingeflossenen Studien [30] [32] [38] [39] mit summativ 58 Beatmungspatienten fragwürdig, zumal in 2 dieser Studien die mittlerweile allgemein als Eingangsvoraussetzung geforderte Hyperkapnie [40] kein Einschlusskriterium war, und in 3 Studien sehr niedrige Beatmungsdrücke verwendet wurden. Auch wurde die bisher größte Studie [33] aufgrund des sich überschneidendenden Erscheinungsdatums nicht berücksichtigt.

Wenn man die Eckpunkte Hyperkapnie und Beatmungsparameter der randomisierten und nicht randomisierten Studien in einer Tabelle zusammenführt (Tab. [1]), so zeigt sich, dass in den Studien ohne positive Effekte die Hyperkapnie weniger stark ausgeprägt war als bei den positiven Studien. Auch war der effektive Beatmungsdruck in den positiven Studien deutlich höher als in den negativen Studien. Wie bereits dargestellt, bestimmt aber die Höhe des effektiven Beatmungsdruckes die Verbesserung der Ventilation [28] [41] und somit auch den Rückgang der Hyperkapnie während der Beatmung. Dies ist wiederum notwendig, um eine Verbesserung der Hyperkapnie am Tage zu erreichen. Windisch u. Mitarb. konnten zeigen, dass der PCO₂ unter Spontanatmung mit den PCO₂ unter Beatmung korreliert. Je niedriger der PCO₂ unter Beatmung, desto niedriger ist dann auch der PCO₂ unter Spontanatmung [36]. In einer Analyse der eigenen Daten konnten wir belegen, dass die Absenkung des PCO₂ unter Spontanatmung nach 3 Monaten mit der Absenkung des PCO₂ während der Beatmung in Kombination mit der durchschnittlichen täglichen Beatmungszeit korreliert [35] (Abb. [1]).

Tab. 1 Zusammenstellung der randomisierten und einiger nicht kontrollierter Studien zur Beatmung bei COPD mit wichtigen Eckpunkten. Die Patientenanzahl bezieht sich auf die erfolgreich beatmeten und in die in das Studienergebnis eingeschlossenen Patienten.

	Patienten	PaCO2 Beginn (mmHg)	PaCO2 im Verlauf (mmHg)	FEV1 (l)	Beatmungsdruck absolut (cmH2O)	effektiv (cm H2O)
	kontrollierte randomisierte Studien ohne positive Ergebnisse
Strumpf [30]	7	46	50	0,54	15/2	13
Lin [31]	12	50	50	33 %	12/1	11
Gay [39]	7	55		0,62	10/2	8
Casanova [32]	20	51	51	0,82	12/4	8
	kontrollierte randomisierte Studien mit teilweise positiven Ergebnissen
Clini [33]	39	53	51	27 %	14/2	12
	kontrollierte randomisierte Studien mit überwiegend positiven Ergebnissen
Meecham Jones [38]	14	56	53	0,86	18/2	16
Diaz [26]	18	56	48	0,72	18/2	16
	nicht kontrollierte Studien mit überwiegend positiven Ergebnissen
Elliott [34]	8	60	54	0,54	Volumenvorgabe	30 - 40
Sivasothy [45]	26	63	56	0,68	n. a.	n. a.
Schucher [35]	41	57	49	0,72	21	21
Windisch [36]	14	60	46	0,97	30	30

Abb. 1 Die Differenz zwischen dem initialen PaCO₂ unter Spontanatmung und dem PaCO₂ unter der Beatmung als Produkt mit der täglichen Nutzungsdauer korreliert signifikant mit dem Absinken des PaCO₂ unter Spontanatmung nach 3 Monaten [35].

Unklar bleibt aber weiterhin die langfristige Bedeutung des Rückganges der Hyperkapnie.

Compliance

Die nasale oder oronasale Beatmung mit einer Maske ist eine Behandlungsform, die dem Patienten unabhängig vom klinischen Nutzen auch mit Nebenwirkungen und Dyscomfort belastet. Ernste Nebenwirkungen sind zwar eine Rarität, aber leichte Nebenwirkungen wie Druckstellen durch die Maske oder ausgetrocknete oronasale Schleimhäute treten häufig auf [6] [54]. Aufgrund dieser unangenehmen Begleitumstände und der erforderlichen langen täglichen Benutzungsdauer ist eine langfristige Compliance des Patienten nur dann zu erwarten, wenn der subjektive Nutzen der Beatmung die Unannehmlichkeiten zumindest aufwiegt. Im Gegensatz zur medikamentösen Therapie bietet die Beatmungstherapie den Vorteil einer guten Complianceüberprüfung mittels des geräteinternen Stundenzählers.

Die vorliegenden Studiendaten zeigen eine hohe durchschnittliche tägliche Nutzung der Beatmung, sie lag in der Regel im Mittel über 6 Stunden pro Tag [30] [32] [33] [36] [38] [45] [48] [55]. In einer eigenen Studie stieg die Beatmungszeit von 7,0 ± 3,6 h/d nach 3 Monaten auf 7,7 ± 4,2 h/d nach einem Jahr und 9,5 ± 4,4 h/d nach 2 Jahren Beatmungsdauer [35].

Somit ist bei Patienten, die primär an die Beatmung adaptiert werden können eine gute Therapiecompliance belegt. Die Verbesserungen der Beatmungsgeräte und der verfügbaren Masken sowie die Auswahl der geeigneten Patienten haben hierzu beigetragen. Eine sichere Vorabeinteilung in Responder und Non-Responder ist jedoch nach derzeitigem Kenntnisstand nicht möglich. Schönhofer u. Mitarb. konnten in einer frühen Studie eine Responderrate von 70 % belegen, wobei ledig 14 % der Patienten eine generelle Inakzeptanz zeigten, weitere 16 % akzeptierten die Beatmung zwar, es ließ sich aber keine objektive oder subjektive Verbesserung erreichen [56].

Zusammenfassung und Ausblick

Zum jetzigen Zeitpunkt ist die Bedeutung der nichtinvasiven Beatmung als Dauertherapie bei Patienten mit stabiler schwergradiger COPD noch nicht ausreichend wissenschaftlich belegt. Nach den vorliegenden Studiendaten kann weder eine generelle Empfehlung ausgesprochen werden, noch liegt ein Unwirksamkeitsnachweis vor. Die genaue Analyse der Studienlage gibt jedoch Hilfestellung bei der Auswahl der potenziellen Beatmungspatienten. Das Ausmaß der Hyperkapnie scheint hier der wesentliche Faktor. Dies wurde im Consensus Conference Report [40] als Indikation zur Beatmung zusammengefasst:

1. Symptome der ventilatorischen Insuffizienz wie Müdigkeit, Dyspnoe, morgendliche Kopfschmerzen etc.

2. a) Hyperkapnie ab 55 mmHg
   b) Hyperkapnie zwischen 50 und 54 mmHg und nächtliche Entsättigungen über mindesten 5 Minuten < 88 % trotz der Gabe von 2 l/min Sauerstoff
   c) Hyperkapnie zwischen 50 und 54 mmHg und mindesten 2 Hospitalisationen pro Jahr aufgrund von hyperkapnischen Exazerbationen.

Nach eigenen Erfahrungen kann in Einzelfällen mit einer ausgeprägten Symptomatik auch von diesen Grenzen abgewichen werden, allerdings war bei vollständig normokapnischen Patienten in keinem Fall eine klinisch relevante und dauerhafte Besserung zu erzielen.

Im Consensus Report [40] wird in Hinblick auf Patienten mit COPD keine Empfehlung zur Beatmungseinstellung gegeben, es wird jedoch die Abhängigkeit der Effektivität vom effektiven Beatmungsdruck diskutiert. Nach derzeitiger Datenlage scheinen höhere effektive Beatmungsdrücke zu besseren klinischen Ergebnissen zu führen. Auch gibt es Hinweise dafür, dass vollständig entlastende Beatmungsverfahren Vorteile gegenüber teilentlastenden Verfahren haben.

Bis zur weiteren wissenschaftlichen Klärung sollte die Heimbeatmung bei dieser Patientengruppe daher nur nach sorgfältiger Prüfung und in Anlehnung an die obengenannten Kriterien durchgeführt werden. Eine kritische Beobachtung des individuellen Therapieerfolges und auch der Therapiecompliance ist unabdingbar. Zur Vermeidung von unnötigen hohen Kosten ist es ratsam, nach einer intensiven klinischen Adaptation an die Beatmung zunächst eine Probetherapie für 1 - 2 Monate anzuschließen, erst danach sollte über eine Langzeittherapie entschieden werden [43].

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