Derzeitiger klinischer Stellenwert - Chromo- und Vergrößerungsendoskopie im unteren Gastrointestinaltrakt

Table of Contents

Zusammenfassung

Die frühe Diagnose kolorektaler Karzinome und adenomatöser Krebsvorstufen ist entscheidend für die Prognose des Patienten. Goldstandard in der Diagnostik kolorektaler Veränderungen ist heute die Koloskopie. Ein zusätzliches Verfahren ist die Chromoendoskopie, welches die Effektivität der Koloskopie steigern konnte. Gängige Färbungsmittel sind der Kontrastfarbstoff Indigokarmin und der Absorptivfarbstoff Methylenblau. Ihre Wirkung entfaltet die Chromoendoskopie jedoch nur in Kombination mit hochauflösenden oder Vergrößerungskoloskopen. Diese modernen Verfahren erlauben es, die Dignität der verschiedenen Schleimhautveränderungen des Kolons vorherzusagen. Daneben gelingt die Demaskierung flacher Adenome, die bislang in der westlichen Welt oft übersehen wurden. Während der Koloskopie können Frühkarzinome und adenomatöse Krebsvorstufen mittels endoskopischer Verfahren (Polypektomie, endoskopische Mukosaresektion) komplett entfernt und somit kurativ therapiert werden. Für Patienten mit lang andauernder Colitis ulcerosa ist der Trend weg von zufälligen Stufenbiopsien hin zu farbig geführten Biopsien eine neue Möglichkeit der Krebsvorsorge.

Summary

Early diagnosis of colorectal cancer is of crucial importance for the prognosis of the patients. Gold standard for diagnosis is colonoscopy. Additionally Chromoendoscopy may help to increase the yield of detection. Common dyes are indigo carmine and methylene blue. Chromoendoscopy is often used in conjunction with high-resolution and magnifying endoscopy. The combination of theese new methods allows to recognize more lesions and to differentiate between non-neoplastic and neoplastic tissue. Another advantage is the possibility to unmask flat adenomas, which were not seen by western endoscopists for a long time. Patients with early cancers and premalignant lesions like adenomas can be cured with endoscopic techniques, mucosal resection or polypectomy. Additionally, in patients with long-standing ulcerative colitis methylene blue aided biopsies instead of random biopsies offer a new and better possibility in surveillance for colonic cancer.

Key Words

chromoendoscopy - magnifying endoscopy - flat adenomas - colon cancer - mucosal resection - polypectomy

Die Frühdiagnostik prämaligner und maligner Schleimhautabschnitte bestimmt die Prognose von Patienten mit Neoplasien des Gastrointestinaltrakts. In der westlichen Welt ist die Rate an entdeckten Frühkarzinomen jedoch auffallend niedrig.

Frühkarzinome und adenomatöse Krebsvorstufen können im Kolorektum mittels endoskopischer Verfahren (Polypektomie, Mukosaresektion) komplett entfernt und somit kurativ therapiert werden. Neben den häufigeren polypösen Karzinom- und Adenomformen gilt es, flache und eingesunkene Neoplasien zu erkennen. Ziel jeder Routineendoskopie sollte daher die Detektion und Entfernung von prä- und frühmalignen Veränderungen sein.

Welche Anforderung werden dabei an die moderne Endoskopie gestellt? Ziel ist es, diskrete Schleimhautauffälligkeiten zu erkennen und idealerweise eine endoskopische Prädiktion der Gewebeart (neoplastisch versus nichtneoplastisch) erreichen zu können.

Hochauflösende und Vergrößerungsendoskopie

Die Weiterentwicklung der Chiptechnologie hat dazu geführt, dass die so genannte High-resolution-Endoskopie und die Magnifikationsendoskopie im Vergleich zur ersten Generation der Videoendoskopie oder gar fiberoptischen Systemen eine deutlich höhere Auflösung erreichen. Beide Systeme haben dabei unterschiedliche Vorteile: So verbessert die High-resolution-Endoskopie die Detailauflösung, während die Magnifikationsendoskopie das endoskopisch sichtbare Bild vergrößert.

Grundsätzlich gilt: Die Auflösung eines endoskopischen Bildes hängt von der Möglichkeit ab, zwei eng zusammenliegende Objekte zu diskriminieren. Für Videoendoskope ist die Auflösung als Funktion der Pixel-Dichte definiert. Durch die Integration von „high-pixel density chips” (CCDs) wird die Oberfläche des Gastrointestinaltrakts leicht vergrößert und somit eine höhere mukosale Detailtreue erreicht. Die Magnifikationsendoskopie verwendet verstellbare Linsensysteme, die der Endoskopiker justieren kann und so den Grad der Vergrößerung bestimmt. Das so genannte „Zoom” hat eine Spannweite von einer 1,5- bis maximal 150fachen Vergrößerung. Momentan stehen Geräte mit hochauflösender Optik mit zusätzlicher Vergrößerungsmöglichkeit zur Verfügung.

Die moderne Endoskopie dringt somit in den Bereich der Auflichtmikroskopie ein. Die Kombination von Chromo- und Magnifikationsendoskopie ermöglicht es, die Oberflächenstruktur kolorektaler Läsionen zu beurteilen. Die Feinanalyse der Oberflächenstruktur erlaubt zudem eine endoskopische Dignitätsvorhersage.

Chromoendoskopie

Die Chromoendoskopie hat in jüngster Zeit eine Renaissance erfahren. Dabei erfolgt die Färbung einzelner Darmabschnitte mithilfe eines Spraykatheters, der durch den Arbeitskanal des Endoskops vorgeschoben wird und den Farbstoff homogen appliziert. Gängige Färbemittel im unteren Gastrointestinaltrakt sind Indigokarmin (0,4 %) und neuerdings Methylenblau (0,1 %), welches sich für Patienten mit Colitis ulcerosa besonders eignet. Die gezielte intravitale Färbung suspekter Läsionen macht es möglich, den makroskopischen Typ und die exakte Ausdehnung der Veränderung klar herauszuarbeiten. Die Oberflächenstruktur ist dann detailliert zu erkennen.

Oberflächenmuster

Die Chromoendoskopie mit Indigokarmin hat im Kolon bereits zu einer Standardisierung der verschiedenen Oberflächenmuster geführt. Die so genannte Pit-Pattern-Klassifikation [1] unterteilt kolorektale Läsionen in fünf verschiedene Subtypen. Die Klassen I und II stehen für nichtneoplastische, die Klassen III bis V für neoplastische Schleimhautabschnitte [Sensitivität 94 %] ([Tab. 1], [Abb. 1] und [2]. Obwohl diese Klassifikation für Magnifikationsendoskope entwickelt wurde, gelingt auch mithilfe der hochauflösenden Videoendoskopie eine ausreichend genaue Dignitätsvorhersage - die Sensitivität beträgt hierbei 82 %.

In einer aktuellen Arbeit verglichen Konishi et al. (2) erstmals randomisiert die Verwendung von Magnifikationskoloskopen (Vergrößerungsfaktor 100) mit konventionellen Videoendoskopen. Insgesamt nahmen 660 Patienten an der Studie teil. Alle auffälligen Schleimhautareale wurden dabei gezielt mit Indigokarmin (0,2 %) gefärbt. Danach war die endoskopische Dignitätsvorhersage signifikant besser, wenn Magnifikationskoloskope verwendet wurden (92 %), als bei der konventionellen Videoendoskopie (68 %).

Makroskopischer Typ

Das endoskopische Vorgehen muss sich zum einen an der oberflächlichen Gewebeanalyse und zum anderen am makroskopischen Typ der Läsion orientieren. Gestielte, polypöse Veränderungen sind beispielsweise koloskopisch leicht zu erkennen. Schwierig hingegen ist das Auffinden von flachen oder eingesunkenen Läsionen. Japanische Endoskopiker unterscheiden drei nichtpolypoide kolorektale Neoplasien:

• schmale, flache Adenome („small flat adenoma”)

• Adenome mit breiter Aussaat („lateral spreading”)

• eingesunkene Adenome.

Da diese Adenome nur minimale Schleimhautveränderungen und eine geringe Farbänderung bedingen, sind sie im makroskopischen Erscheinungsbild nur schwer zu erkennen. Sie wurden von westlichen Endoskopikern bislang übersehen. Fujii und Rembacken (3, 4) demonstrierten eindrucksvoll, dass - wenn die Magnifikationsendoskopie und die Chromoendoskopie eingesetzt werden - auch in England die Diagnostik solcher Veränderungen gelingt. Entscheidend ist dabei, sich solcher kleinen, flachen diskreten Veränderungen bewusst zu sein.

Sind initial solche suspekten Läsionen ohne Hilfsmittel zu erkennen, erfolgt nach dem Abspülen in der Regel die gezielte Chromoendoskopie mit Indigokarmin. Dadurch gelingt es, die exakte Ausdehnung der Läsion und den makroskopischen Typ zu bestimmen. Daher sollte die Chromoendoskopie einen festen Platz in der Krebsfrüherkennung des Dickdarmkarzinoms einnehmen, damit flache oder flach eingesunkene Adenome und Frühkarzinome nicht übersehen werden.

Wird die Chromoendoskopie gezielt durchgeführt, ist nicht zu erwarten, dass sich die Dauer der Untersuchung entscheidend verlängert. Jedoch sollte unbedingt vermieden werden, die gesamte Schleimhautoberfläche des Dickdarmes für ein Screening von kolorektalen Adenomen anzufärben. Vielmehr gilt es, die Schleimhautoberfläche genau zu inspizieren und zirkumskripte Veränderungen mit auffälliger Gefäßarchitektur oder feinen Einsenkungen oder Erhabenheiten gezielt zu färben.

Außer einer passageren Stuhl- oder Urinverfärbung sind bislang keine wesentlichen unerwünschten Wirkungen der Chromoendoskopie beschrieben.

Colitis ulcerosa

Patienten mit Colitis ulcerosa weisen ein deutlich erhöhtes Krebsrisiko auf. Je länger die Erkrankung andauert, desto höher ist auch die Gefahr der malignen Transformation. Oft sind die neoplastischen Schleimhautabschnitte multifokal lokalisiert, ihr Wachstum ist meist flächig und nicht polypös-exophytisch. Daher erscheint es sinnvoll, bei Patienten mit lang bestehender Colitis ulcerosa eine Panchromoendoskopie durchzuführen, um neoplastische Veränderungen zu demaskieren und gezielt zu biopsieren.

Zunächst sind die entzündlichen und dysplastischen Veränderungen im Rahmen der Colitis ulcerosa auf die Mukosa beschränkt. Die Schleimhautoberfläche kann deshalb durch den Absorptivfarbstoff Methylenblau feiner analysiert werden als mit Indigokarmin, da so die oberflächliche Kryptenarchitektur charakterisiert wird. Methylenblau wird von den Darmepithelien absorbiert. Es entsteht ein charakteristisches stabiles Färbungsmuster, welches etwa 10-20 Minuten anhält. Die ideale Methylenblaukonzentration beträgt hierbei 0,1 %.

Wird Methylenblau in der angegebenen Konzentration verwendet und im Rahmen der Koloskopie nicht zu viel Licht absorbiert, werden die Krypten ausreichend dargestellt und das Gefäßmuster bleibt erhalten. In der Regel reicht es aus, jeweils 15 ml Methylenblaulösung im Bereich des Coecalpols, des Colon transversum und des Sigmas via Spraykatheter zu applizieren. Die Peristaltik verteilt den Farbstoff dann über das gesamte Kolon. Zur Färbung mit Methylenblau im Kolon bedarf es im Gegensatz zum Barrettösophagus keiner Vorbereitung mit einem Mukolytikum. Nach intravitaler Methylenblauapplikation wird der überschüssige Farbstoff abgesaugt. Ein stabiles Färbungsmuster wird nach etwa 60-90 Sekunden erreicht.

Die Färbung des gesamten Kolons mit Methylenblau erlaubt es, umschriebene Läsionen mit klarer Abgrenzung zur umgebenden Schleimhaut aufzusuchen und die Schleimhautoberfläche zu analysieren. Die Oberflächenanalyse macht eine endoskopische Dignitätsvorhersage mit einer Sensitivität und Spezifität von je 93 % möglich [5]. Die Chromoendoskopie erlaubt ein gezieltes Biopsieren. Dies wiederum führt zu einer signifikanten Steigerung in der Diagnostik flacher, intraepithelialer Neoplasien [Abb. 3].

Diese ersten Beobachtungen weisen darauf hin, dass die intravitale Methylenblaufärbung im Vergleich zur konventionellen Endoskopie die Überwachung von Patienten mit lang andauernder Colitis ulcerosa signifikant verbessern kann.

Limitationen

Wie praktisch jeder viel versprechende neue Ansatz haben auch die neuen Systeme der Endoskopie mit Zoom und Magnifikation Limitationen. So sind sowohl Intra- als auch Interobservervariabilität der verschiedenen Klassifikationen gefärbter und vergrößerter Läsionen bislang kaum untersucht. Unstrittig ist allerdings, dass der Endoskopiker für die korrekte Interpretation eine erhebliche Lernphase durchlaufen muss.

Die Pit-Pattern-Klassifikation ist in Japan entwickelt worden - sehr detailliert und systematisch. Sie dient als Hilfestellung einer makroskopischen Einteilung der entdeckten Polypen. Für die Anwendung in der westlichen Welt erscheint diese Klassifikation als sehr komplex. Eine Vereinfachung ist daher empfehlenswert.

Für die Aufsichtendoskopie mit High-resolution- und Magnifikationsgeräten kann daher eine simple Trennung zwischen Typ I und II sowie Typ III bis V erfolgen. Da Typ I und II hyperplastischen Polypen entsprechen und makroskopisch einfach zu graduieren sind, kann hier eine histologische Aufarbeitung entfallen. Für Typ III bis V ist die Biopsie bzw. lokale Resektion erforderlich.

Zusätzliche Schwierigkeiten entstehen durch die großen Vergrößerungen im Rahmen der Zoomendoskopie. Die neuen Systeme erlauben eine Vergrößerung der Schleimhaut bis auf das 150Fache. Die Schärfe des Bildes wird durch das manuelle Justieren der Linse am distalen Ende des Endoskops gesteuert. Atemexkursionen und peristaltische Bewegungen erschweren die Nahanalyse einzelner, kleiner Areale. Hier ist der Einsatz von Spasmolytika empfehlenswert.

Kasuistik

Ein 53jähriger Patient sucht seinen Hausarzt auf, da er über die Möglichkeit der Krebsvorsorge mittels Koloskopie in den Medien erfahren hat. Körperlich hat der Patient keine Beschwerden. Sein Vater ist mit 67 Jahren an einem kolorektalen Karzinom gestorben.

Der Hausarzt führt eine Blutuntersuchung und einen Hämocculttest durch. Pathologische Veränderungen finden sich dabei nicht.

Wegen der familiären Disposition und des Alters des Patienten wird trotzdem eine Koloskopie durchgeführt. Beim Rückzug vom Coecalpol Richtung Anus fällt im Bereich des Colon descendens eine diskrete Farbunregelmäßigkeit auf [a]. Mit einem Spraykatheter, der über den Arbeitskanal des Endoskops eingeführt wird, wird das suspekte Schleimhautareal mit einer verdünnten Methylenblaulösung besprüht [b]. Dabei demaskiert sich eine flache, umschriebene Läsion [c]. Aufgrund dieses Befundes erfolgt eine endoskopische Resektion.

Zunächst wird die Veränderung mit einer Kochsalzlösung unterspritzt und angehoben [d]. Dann wird das gesamte Areal mit einer Schlinge abgetragen [e] und die rötliche Muscularis propria wird sichtbar [f]. In der histologischen Wertung findet sich ein tubuläres Adenom mit leichtgradiger intraepithelialer Neoplasie, welches komplett reseziert wurde (lateraler und basaler Abtragungsrand adenomfrei).

60 Minuten nach Beendigung der Koloskopie konnte der Patient nach Hause entlassen werden. Sein nächster Koloskopietermin in zwei Jahren ist bereits vereinbart.

Abb. 1 Nach der Färbung mit Indigokarmin und Cresylviolett zeigt sich ein regelmäßiges Oberflächenmuster (b), welches der umgebenden Schleimhaut entspricht (hyperplastischer Polyp; Pit-Pattern-Klassifikation II)

Abb. 2 Nach Chromoendoskopie sind die Grenzen deutlich zu erkennen (b). Die Vergrößerungsendoskopie kann die villöse Oberfläche (Pit-Pattern-Klassifikation IV) sichtbar machen (c)

Abb. 3 Nach intravitaler Methylenblaufärbung (a) demaskiert sich eine flächige Veränderung. Mittels Magnifikationsendoskopie (b) können auch kleinste dysplastische Veränderungen dargestellt werden (< 2 mm)

a

b

c

d

e

f

Tab. 1 Pit-Pattern-Klassifikation

Pit-Pattern I	kleine runde, sehr regelmäßige Grübchen finden sich in der normalen Kolonschleimhaut
Pit-Pattern II	sternförmig oder papilläre Grübchen finden sich bei entzündlichen oder hyperplastischen Läsionen
Pit-Pattern III	größere tubuläre Rinnen entsprechen tubulären Adenomen
Pit-Pattern IIIS	eine fein granulierte Zeichnung findet sich in der Einsenkung flacher Adenome und Frühkarzinome
Pit-Pattern IV	eine auffallend gyrierte, verzweigt-tubuläre Oberflächenstruktur charakterisiert villöse Adenome
Pit-Pattern V	eine unstrukturierte Oberfläche ist hochgradig malignomverdächtig

Literatur

• 1 Kudo S, Tamura S, Nakajima T. et al. . Diagnosis of colorectal tumorous lesions by magnifying endoscopy.  Gastrointest Endosc. 1996;  44 8-14
• 2 Konishi K, Kaneko K, Kurahashi T. et al. . A comparison of magnifying and nonmagnifying colonoscopy for diagnosis of colorectal polyps: a prospective study.  Gastrointest Endosc. 2002;  57 48-53
• 3 Fujii T, Rembacken BJ, Dixon MF. et al. . Flat adenomas in the United Kingdom: are treatable cancers being missed?.  Endoscopy. 1998;  30 437-443
• 4 Rembacken BJ, Fujii T, Cairns A. et al. . Flat and depressed colonic neoplasms: a prospective study of 1000 colonoscopies in the UK.  Lancet. 2000;  8 1211-1214
• 5 Kiesslich R, Fritsch J, Holtmann M. et al. . Methylene blue aided chromoendoscopy for the detection of intraepithelial neoplasia and colon cancer in ulcerative colitis.  Gastroenterology. 2003;  124 880-888

Glossar Chromoendoskopie Chromoendoskopie und Intravitalfärbung sind Synonyme für die gleiche Technik: das Auftragen von Farblösungen auf die Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts zur verbesserten Detailerkennung bzw. zur Aufdeckung rein optisch nicht wahrnehmbarer Schleimhautveränderungen mit nachfolgender gezielter Biopsie und Histologie. absorptive Färbemittel Absorptive Färbesubstanzen werden von bestimmten Epithelien aufgenommen und ermöglichen damit eine spezielle Charakterisierung der Mukosa. Hierzu gehören Lugol'sche Lösung, Methylenblau und Cresylviolett. Kontrastfärbemittel Kontrastfärbungen heben die intestinale Mukosa besonders plastisch hervor und können im gesamten Gastrointestinaltrakt eingesetzt werden (z.B. Indigokarmin). „High-resolution”-Endoskopie Hochauflösende Endoskopie bei der eine hohe Dichte der optischen Bildpunkte eine hohe Detailauflösung ermöglicht. Magnifikationsendoskopie Am distalen Ende des Endoskops finden sich manuell verstellbare Linsensysteme, die das endoskopische Bild variabel vergrößern können (bis 150fach). Pit-Pattern-Klassifikation Oberflächenmuster verschiedener kolorektaler Läsionen nach intravitaler Färbung und Analyse mittels Magnifikationsendoskopie. Klasse I und II stehen für nichtneoplastische Veränderungen, die Klassen III bis V entsprechen neoplastischen Transformationen (Adenome und Karzinome).

Anschrift des Verfassers