Neue minimalinvasive Alternativen - Interventionelle Therapie des hepatozellulären Karzinoms

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Zusammenfassung

Zur interventionellen Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) werden derzeit zahlreiche Verfahren evaluiert. Von diesen hat sich die perkutane Alkoholinjektion zur lokalen Ablation des kleinen hepatozellulären Karzinoms als Alternative zur Resektion etabliert. Neue, minimalinvasive Techniken wie die Radiofrequenz-Thermoablation lassen eine noch effektivere lokale Tumorkontrolle erwarten. So führt die Behandlung lokal fortgeschrittener Stadien mit transarterieller Chemoembolisation für diese Patienten nach neueren Studienergebnissen zu einer Lebensverlängerung. Insbesondere die neuen thermoablativen Verfahren müssen jedoch vor der Einführung in die klinische Praxis durch kontrollierte klinische Studien evaluiert werden.

Summary

Several non-surgical local ablation methods for the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) have been developed. Among these, percutaneous ethanol injection is worldwide an accepted alternative to surgery in patients with small HCC's. Other local minimal-invasive treatment options, like one time radio-frequency thermal ablation seem to result in more effective tumor control. Recently published randomized controlled trials showed a significant survival benefit after transarterial chemoembolization for the treatment of local advanced HCCs. The role of novel techniques for the treatment of HCC has to be carefully determined in large controlled clinical studies.

Key Words

percutaneous ethanol injection - radiofrequency thermal ablation - transarterial chemoembolization - hepatocellular carcinoma

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit eines der häufigsten Malignome. Seine Prävalenz ist regional unterschiedlich, besonders häufig ist das hepatozelluläre Karzinom allerdings in Afrika und Asien. In westlichen Ländern liegt die Inzidenz für Männer bei drei bis vier, für Frauen bei ein bis zwei Neuerkrankungen pro 100000 Einwohner und Jahr. Neue Studien zeigen eine Zunahme der Erkrankungshäufigkeit auch in den Industrienationen.

Bei 60-90 % aller Patienten entwickelt sich das hepatozelluläre Karzinom auf dem Boden einer Leberzirrhose, weshalb diese als Präkanzerose anzusehen ist. Das HCC-Risiko korreliert mit der Ätiologie sowie der Schwere und der Dauer der zugrunde liegenden Lebererkrankung. Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen von HCC-Risikopatienten und Verbesserungen bei der bildgebenden Diagnostik führen in einigen Fällen zu einer frühen Erkennung hepatozellulärer Karzinome. Dennoch ist der Anteil von Patienten mit - zum Zeitpunkt der Diagnosestellung - chirurgisch therapierbarem hepatozellulären Karzinom gering (weniger als 20 % aller Patienten).

Kontraindikationen für eine Resektion sind unter anderem ein fortgeschrittenes Tumorstadium, schwere Begleiterkrankungen sowie eine geringe funktionelle Leberreserve. Eine orthotope Lebertransplantation ist nur bei einer selektionierten Patientengruppe als potenziell kurative Therapie möglich. Deshalb wurden zahlreiche nichtchirurgische Verfahren entwickelt, um die Prognose von HCC-Patienten zu verbessern. Vorraussetzung für eine individuelle stadiengerechte Therapie ist die Klassifikation anhand laborchemischer und bildgebender Parameter.

Perkutane Alkoholinjektion

Zu Beginn der 80er Jahre wurde etwa zeitgleich in Japan und Italien die Behandlung des hepatozellulären Karzinoms durch eine wiederholte ultraschallgesteuerte perkutane Alkoholinjektionen (engl.: „percutaneous ethanol injection” = PEI) eingeführt. Der Alkohol induziert eine Tumornekrose durch Proteindenaturierung, zelluläre Dehydratation und Thrombose der kleinen tumorversorgenden Gefäße mit konsekutiver Ischämie. Zahlreiche Studien konnten die Wirksamkeit dieses Verfahrens mit einer Verbesserung der Überlebensraten im Vergleich zu historischen Kontrollen zeigen [5].

Die perkutane Alkoholinjektion ist ein technisch einfaches Verfahren und dadurch kostengünstig. Die besten Überlebensresultate erreicht man bei Patienten mit maximal drei Tumorherden mit einem Durchmesser von weniger als 3 cm bei guter Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A). Fernmetastasen, therapierefraktärer Aszites, biliärer Obstruktionsikterus und eine Pfortaderhauptstamm-Thrombose sind Kontraindikationen. Die PEI ist komplikationsarm. Vorübergehend können Schmerzen und postinterventionelles Fieber auftreten. „Stichkanal-Metastasen” sind nach der perkutanen Alkoholinjektion seltener im Vergleich zur Feinnadelbiopsie. Die dynamische Spiral-Computertomographie (CT) ist momentan der Goldstandard zur Evaluation des Therapieerfolgs.

Die Drei-Jahres-Überlebensraten nach einer perkutanen Alkoholinjektion betragen beim kleinen hepatozellulären Karzinom 72-76 % (Child-Pugh A), was den Überlebensraten nach der Tumorresektion entspricht [3]. Analog zur Resektion beeinflussen Tumorgröße, Anzahl der Läsionen und die Leberfunktion die Prognose. Trotz erfolgreicher lokaler HCC-Ablation ist mit einer Rezidivhäufigkeit von 15-20 % pro Jahr zu rechnen. Da diese „Rezidive” meist außerhalb des primär behandelten Lebersegmentes liegen, ist von Tumorneubildungen auszugehen. Es gibt Hinweise, dass die Rezidivhäufigkeit von biologischen Tumorcharakteristika sowie von Faktoren der zugrunde liegenden Lebererkrankung abhängt.

Lokale Thermoablations-verfahren

Zu den lokal ablativen Thermotherapieverfahren zählen die Kryotherapie, die laserinduzierte Thermotherapie (LITT), die Mikrowellenkoagulation und die Radiofrequenz-Thermoablation (RFTA). Die drei zuletzt genannten Verfahren werden primär nichtoperativ perkutan eingesetzt, sind aber prinzipiell auch laparoskopisch oder intraoperativ möglich.

Radiofrequenz-Thermoablation

Bei diesem Verfahren wird das hepatozelluläre Karzinom nach Lokalanästhesie - ultraschallgesteuert - mit einer Nadelelektrode punktiert. Dann wird durch eine lokale Hyperthermie eine Thermoläsion etabliert, die histologisch einer Koagulationsnekrose entspricht. Ein hochfrequenter Wechselstrom induziert im Bereich der Elektrodenspitzen eine „molekulare Friktion”, die das Tumorgewebe lokal erhitzt und damit dessen Destruktion verursacht [1]. Wie groß diese Thermoläsion ist, hängt von verschiedenen Faktoren ab - wie zum Beispiel der Oberfläche der verwendeten Elektrode, der Expositionsdauer oder dem Gewebswiderstand [Abb. 1]. Erstmals wurde 1993 über eine Radiofrequenz-Thermoablation bei einem HCC-Patienten berichtet [8].

Technisch wird prinzipiell zwischen zwei Elektrodentypen unterschieden: Beim ersten Typ wird die Nadelelektrode durch die kontinuierliche Perfusion mit Natriumchlorid-Lösung gekühlt und damit ein Anstieg des Gewebswiderstandes bei Verwendung höherer Energie verhindert. Der zweite Typ ermöglicht eine Vergrößerung des Thermoläsionvolumens durch Radiofrequenz-Punktionselektroden, deren aktive Oberfläche durch ausfahrbare Seithaken im Bereich der Elektrodenspitze vergrößert werden kann.

In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von R. Lencioni aus Pisa (Italien) führten wir eine randomisierte Studie zum Vergleich der perkutanen Alkoholinjektion gegen die Radiofrequenz-Thermoablation durch [4]. Wir behandelten insgesamt 102 HCC-Patienten mit 141 Tumorläsionen entweder mit PEI (n = 50) oder RFTA (n = 52). Die kurzzeitigen Therapieerfolge wurden mithilfe einer dynamischen Spiral-Computertomografie beurteilt [Abb. 2].

Nach einem PEI-Zyklus konnte eine komplette Tumornekrose bei 60 von 73 HCC-Läsionen (82 %) beobachtet werden, nach der Radiofrequenz-Thermoablation war bei 63 der 69 HCC-Läsionen (91 %) eine komplette Tumornekrose zu sehen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit war jeweils 22,4 ± 8,6 Monate in der PEI-Gruppe und 22,9 ± 9,4 Monate in der RFTA-Gruppe. Die Ein- und Zwei-Jahres-Überlebensraten betrugen 96 und 88 % nach der perkutanen Alkoholinjektion bzw. 100 und 98 % nach der Radiofrequenz-Thermoablation.

Ohne Lokalrezidiv überlebten 83 bzw. 62 % der Patienten der PEI-Gruppe ein bzw. zwei Jahre, in der RFTA-Gruppe waren dies mit 98 und 96 % deutlich mehr Patienten. Aus diesen Studienergebnissen folgern wir, dass mithilfe der Radiofrequenz-Thermoablation bei der Behandlung kleiner hepatozellulärer Karzinome vergleichbare Resultate wie mit der perkutanen Alkoholinjektion in Bezug auf das Kurzzeitüberleben erzielt werden. Bezogen auf das rezidivfreie Überleben war die RFTA der PEI deutlich überlegen.

Zusammengefasst zeigen die bisher vorliegenden Studien, dass die Radiofrequenz-Thermoablation ein sicheres und effektives Verfahren zur Ablation kleiner hepatozellulärer Karzinome ist. Der Hauptvorteil dieses Verfahrens liegt darin, dass in einem hohen Prozentsatz eine komplette Tumornekrose in einer Therapiesitzung erreicht werden kann. Dies ist ein klarer Vorteil gegenüber anderen Verfahren, beispielsweise der perkutanen Alkoholinjektion. Auch die lokale Effektivität scheint im Vergleich zur PEI - auf Kosten einer gering erhöhten Nebenwirkungs- und Komplikationsrate - besser zu sein.

Transarterielle Chemoembolisation

Grundlage der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) ist die Tatsache, dass hepatozelluläre Karzinome zu fast 80 % arteriell mit Blut versorgt werden. Das normale Lebergewebe dagegen wird zu etwa 75 % aus der Pfortader und zu nur 25 % aus der Leberarterie mit Blut versorgt. Nach transfemoraler Sondierung der A. hepatica propria wird in die Tumorgefäße eine Emulsion aus Lipiodol und Zytostatikum injiziert. Lipiodol, ein öliges Kontrastmittel, dient als Trägersubstanz, die sich selektiv in den Tumorzellen anreichert. Dadurch erhöht sich die Verweildauer bzw. Konzentration des Zytostatikums im Tumor (transarterielle Chemotherapie = TAC). Danach erfolgt die passagere Embolisation der tumorversorgenden Gefäße, zum Beispiel mit kleinen Gelatinepartikeln(= TACE). In der Regel sind mehrere Zyklen im Abstand von acht bis zwölf Wochen nötig, um einen optimalen therapeutischen Effekt zu erreichen.

Nebenwirkungen sind abdominelle Schmerzen, Erbrechen, subfebrile/febrile Temperaturen, Anstieg der Entzündungsparameter bzw. der Transaminasen und eine passagere Verschlechterung der Leberfunktion (so genanntes „Post-Embolisations-Syndrom”). Kontraindiziert ist die transarterielle Chemoembolisation bei deutlich eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium C), Pfortaderhauptstamm-Thrombose bzw. bei Patienten mit retrogradem Pfortaderfluss.

Da die Prognose von Patienten mit einem hepatozellulären Karzinom von Tumorcharakteristika sowie der zugrunde liegenden Lebererkrankung abhängt, ist es insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittenem Tumorstadium, die für eine transarterielle Chemoembolisation in Frage kommen, sehr schwer, einen therapiebedingten Überlebensvorteil nachzuweisen. Die ersten TACE-Studien waren nicht randomisiert, zeigten einen lokalen, den Tumor destruierenden Effekt - bei jedoch mikroskopischem Nachweis von residuellem Tumorgewebe. Nachfolgende randomisierte Studien dokumentierten keinen signifikanten Überlebensvorteil der mit der transarteriellen Chemoembolisation behandelten HCC-Patienten im Vergleich zu Kontrollen.

Eine neue Metaanalyse [2] fasst die Ergebnisse von insgesamt fünf randomisierten kontrollierten TACE-Studien beim lokal fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinom mit insgesamt 480 Patienten zusammen. Der primäre Endpunkt der Untersuchung war das Zwei-Jahres-Überleben. Der „gepoolte” Therapieeffekt war signifikant zugunsten der mit der transarteriellen Chemoembolisation behandelten Patienten im Vergleich zu den Kontrollen (OR = 0,54; 95 %-Konfidenzintervall 0,33-0,89; p = 0,015). Zwei weitere aktuelle kontrollierte Studien [6] [7] konnten diesen signifikanten Überlebensvorteil der TACE bei HCC-Patienten bestätigen.

Fazit

Das hepatozelluläre Karzinom ist meist mit einer Leberzirrhose assoziiert und ist klinisch ein hochmaligner Tumor. Unbehandelt hat diese maligne Läsion eine sehr schlechte Prognose. Zum Zeitpunkt der Diagnose ist die Mehrheit der HCC-Patienten inoperabel. Aufgrund ihrer Effektivität, Sicherheit und Einfachheit der Durchführung hat sich aus der Reihe der nichtoperativen Verfahren weltweit die perkutane Alkoholinjektion als Alternative zur Resektion bei der Behandlung des kleinen hepatozellulären Karzinoms durchgesetzt.

Auch neue lokal ablative Thermoverfahren wie die Radiofrequenz-Thermoablation werden bereits klinisch eingesetzt und zeigen eine gute Effizienz. Aufgrund der kleinen Fallzahlen und bisher fehlenden kontrollierten Studien können diese Verfahren jedoch noch nicht allgemein empfohlen werden. Daher werden momentan prospektiv-randomisierte Studien zum Vergleich der einzelnen Verfahren durchgeführt. Neue Untersuchungen zeigen, dass die Behandlung des lokal fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms mit der transarteriellen Chemoembolisation das Patientenüberleben verlängert.

Abb. 1

Abb. 2 (a) Vor der Radiofrequenz-Thermoablation (RFTA) zeigt sich eine typische hyperdense Läsion durch eine früharterielle Kontrastmittelaufnahme (Pfeile). (b) Nach RFTA dagegen ist eine komplette Nekrose mit einer hypodensen Läsion zu sehen, die kein Kontrastmittel aufnimmt. Im Tumorrandgebiet ist ein entzündlich reaktiver, hyperperfundierter Halo zu beobachten (Pfeile; bei späteren Kontrollen nicht mehr nachzuweisen)

Literatur

• 1 Allgaier HP, Deibert P, Zuber I, Blum HE. Perkutane Behandlung von Lebertumoren durch interstitielle Radio-Frequenz-Thermoablation. Eine neue therapeutische Strategie.  Dtsch Med Wochenschr. 1998;  123 907-911
• 2 Camma C, Schepis F, Orlando A. et al. . Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: meta-analysis of randomized controlled trials.  Radiology. 2002;  224 47-54
• 3 Kotoh K, Sakai H, Sakamoto S. et al. . The effect of percutaneous ethanol injection therapy on small solitary hepatocellular carcinoma is comparable to that of hepatectomy.  Am J Gastroenterol. 1994;  89 194-198
• 4 Lencioni R, Allgaier HP, Cioni D. et al. . A randomised comparison of percutaneous ethanol injection and radiofrequency thermal ablation for the treatment of small hepatocellular carcinoma.  Radiology. 2002; 
• 5 Livraghi T, Bolondi L, Lazzaroni S. et al. . Percutaneous ethanol injection in the treatment of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. A study on 207 patients.  Cancer. 1992;  69 925-929
• 6 Llovet JM, Real MI, Montana X. et al. . Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial.  Lancet. 2002;  359 1734-1739
• 7 Lo CM, Ngan H, Tso WK. et al. . Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma.  Hepatology. 2002;  35 1164-1171
• 8 Rossi S, Fornari F, Buscarini L. Percutaneus ultrasound-guided radiofrequency electrocautery for the treatment of small hepatocellular carcinoma.  J Intervent Radiol. 1993;  8 97-103

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