Die exakte Diagnose einer Multiplen Sklerose (MS) ist heute zunehmend wichtig, da
seit kurzem neue immunmodulatorische Therapien zur Beeinflussung des natürlichen Krankheitsverlaufs
unmittelbar nach der Diagnosestellung verordnet werden. Die Diagnose einer MS wird
im Wesentlichen anhand klinischer Kriterien gestellt und stützt sich auf den Nachweis
neurologischer Symptome und Befunde, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten an verschiedenen
Stellen des zentralen Nervensystems (ZNS) auftreten (Dissemination in Zeit und Ort).
Anhand dieser klinischen Kriterien wird unter Einbeziehung der Ergebnisse technischer
Zusatzuntersuchungen eine diagnostische Gesamteinschätzung abgegeben. Die bisher auch
international gebräuchlichen Diagnosekriterien von Schuhmacher et al. aus dem Jahre
1965 und Poser et al. aus dem Jahre 1983 wurden primär für epidemiologische und therapeutische
Studien entwickelt, haben aber auch Bedeutung in der klinischen Routinediagnostik
erlangt [6]
[7]. In der Zwischenzeit haben in der Diagnostik der MS die technischen Zusatzuntersuchungen,
insbesondere die Magnetresonanztomografie (MRT), deutlich an Bedeutung gewonnen, die
in den traditionellen Diagnosekriterien noch nicht in ihrem heutigen Stellenwert berücksichtigt
werden konnten. In zahlreichen Verlaufsuntersuchungen zur Läsionslast und zur Zahl
der Herde mit Kontrastmittelaufnahme im MRT konnte gezeigt werden, dass die MRT einen
sensitiveren Parameter für die Krankheitsaktivität darstellt als der klinische Befund
allein. Weiterhin ist bekannt, dass sowohl das Risiko, innerhalb von zwei Jahren einen
erneuten Schub zu erleiden, als auch der Behinderungsgrad nach zwei, fünf und zehn
Jahren von der Läsionslast im initialen MRT abhängig ist [5]. Vor kurzem fand sich eine internationale Expertengruppe unter dem Vorsitz von Ian
McDonald zusammen, um die bisherigen Kriterien zu reevaluieren, nötige Änderungen
zu empfehlen, Kriterien der kernspintomografischen Bildgebung zu integrieren und nicht
zuletzt ein für den klinischen Alltag brauchbares Schema zu entwickeln [3]. Eine weitere wesentliche Ergänzung ist die Aufnahme der Kriterien für die primär
progrediente MS in das Diagnoseschema.
Nachfolgend werden die neuen Diagnosekriterien der MS nach McDonald mit typischen
klinischen Diagnoseschemata vorgestellt und kritisch auf deren Umsetzung in der klinischen
Praxis eingegangen.
Wie ist ein Schub definiert?
Wie ist ein Schub definiert?
Im Rahmen einer MS ist ein Schub als eine neurologische Störung definiert, die ein
entzündliches und demyelinisierendes Korrelat aufweist. Dabei ist der Arzt auf die
anamnestische Schilderung des Patienten und auf den objektiv erhobenen Befund angewiesen.
Voraussetzung für die Diagnose eines Schubes ist die Dauer der neurologischen Symptome
von mindestens 24 Stunden. Pseudoschübe wie sensible Missempfindungen und Sehstörungen
durch Änderung der Körpertemperatur (Uhthoff-Phänomen) sollen ausgeschlossen werden.
Ferner werden einzelne paroxysmale Episoden wie tonische Spasmen oder Hirnstammanfälle
definitionsgemäß nicht als Schub eingeordnet. Multiple Episoden dieser Art mit einer
Dauer von mehr als 24 Stunden werden jedoch als Schub angesehen. Neu formuliert wurden
auch die Bedingungen für die Abgrenzung eines Schubes vom vorherigen Ereignis. Zur
einheitlichen Dokumentation zweier Schübe sollen 30 Tage zwischen dem Beginn des ersten
bis zum Beginn des zweiten Ereignisses liegen.
Es muss immer die Möglichkeit ausgeschlossen werden, dass es sich bei den Symptomen
um die Manifestation einer anderen Erkrankung handelt. Damit ist insbesondere der
differenzialdiagnostische Ausschluss primär infektiöser Erkrankungen wie einer Borreliose
oder von Kollagenosen mit ZNS Beteiligung erforderlich.
Die Bedeutung der Magnet-resonanztomografie
Die Bedeutung der Magnet-resonanztomografie
Die größte Bedeutung unter den technischen Zusatzuntersuchungen kommt bei den McDonald
Kriterien der Magnetresonanztomografie (MRT) zu. Gleichzeitig sind hier in den letzten
Jahren die wichtigsten Fortschritte erzielt worden, nicht zuletzt aufgrund deutlich
verbesserter technischer Möglichkeiten. Die MRT ermöglicht den Nachweis der Dissemination
von Läsionen bezüglich des Ortes und der Zeit und stellt damit eine bedeutende Ergänzung
zu den klinischen Beobachtungen dar. Hinsichtlich der MRT-Kriterien für eine Dissemination
der Läsionen im Raum hat man die von Barkhof et al. [1] und Tintore et al. [2] evaluierten Kriterien einbezogen [Tab. 1]. Sie zeichnen sich im Vergleich zu den MRT-Kriterien anderer Autoren durch eine
hohe Spezifität, allerdings zulasten einer relativ geringen Sensitivität aus. Damit
nimmt man bewusst in Kauf, dass einige Patienten schon MS haben, jedoch nach den MRT-Kriterien
für die Dissemination der Läsionen im Raum noch nicht anerkannt werden. Im Umkehrschluss
hat dies jedoch den Vorteil, dass die Diagnose MS nicht vorschnell vergeben wird.
Für eine zeitliche Dissemination der Läsionen im MRT gelten folgende Kriterien:
-
Für die zeitliche Dissemination ist der Nachweis einer Gadolinium anreichernden Läsion
dann ausreichend, wenn die erste MRT-Aufnahme des Neurocraniums in einem Abstand von
mindestens drei Monaten nach dem Beginn des klinischen Ereignisses erfolgt ist, sofern
die Gadolinium anreichernde Läsion nicht für das klinische Ereignis verantwortlich
gemacht werden kann
-
Erbringt die erste MRT-Aufnahme nach drei Monaten nicht den Nachweis einer Läsion,
so muss eine weitere MRT nach drei Monaten eine Gadolinium anreichernde Läsion oder
eine neue T2-Läsion nachweisen, um den Nachweis einer Dissemination der Läsionen in
der Zeit zu erbringen
-
Ist die erste MRT-Aufnahme mit einem geringeren Abstand als drei Monate zum Beginn
des klinischen Ereignisses erfolgt, muss eine zweite MRT nach drei Monaten eine Gadolinium
anreichernde Läsion zeigen, um den Nachweis einer zeitlichen Dissemination zu erbringen
-
Die Durchführung von MRT-Aufnahmen der Wirbelsäule kann eine wertvolle Ergänzung darstellen,
wenn der Nachweis von zerebralen Läsionen nicht gelingt. Dies ist bei primär progressiven
Verläufen oder bei klinisch isolierten Symptomen denkbar. In diesem Fall erfüllt der
Nachweis von zwei in Zeit und Ort disseminierten spinalen Läsionen die Diagnosekriterien
vollkommen.
Positiver Liquorbefund bei MS
Positiver Liquorbefund bei MS
Bei dem klinischen Verdacht auf eine MS sollte zur Diagnosesicherung einmalig eine
vollständige Liquoruntersuchung erfolgen. Die Liquoranalyse beweist die entzündlichen
Veränderungen im zentralen Nervensystem. Allerdings gibt es auch im Liquor keinen
für die MS spezifischen Befund, sondern derartige Veränderungen können in gleicher
Weise auch bei anderen, chronisch entzündlichen Krankheiten im ZNS vorkommen. Dennoch
lässt sich durch den Nachweis chronisch entzündlicher Veränderungen im Liquor differenzialdiagnostisch
eine Vielzahl anderer Erkrankungen ausschließen bzw. unwahrscheinlich machen. Ein
positiver Liquorbefund bei MS bezeichnet den Nachweis einer intrathekalen IgG-Synthese,
das heißt einer autochthonen Immunglobulinproduktion im Liquor, entweder durch den
so genannten IgG-Index oder den Nachweis oligoklonaler Banden in der isoelektrischen
Fokussierung im Liquor, nicht jedoch im Serum. Der Nachweis oligoklonaler Banden ist
empfindlicher und erhöht damit die Diagnosesicherheit. Die Sensitivität der oligoklonalen
Banden bei MS liegt heute aufgrund verbesserter Labormethoden bei etwa 95 %. Ein weiterer
Parameter im Liquor ist die chronische lymphozytäre Pleozytose, die weniger als 50/mm3 betragen sollte.
Die Bedeutung der visuell evozierten Potenziale (VEP)
Die Bedeutung der visuell evozierten Potenziale (VEP)
Die evozierten Potenziale werden als Erweiterung der klinischen Untersuchung betrachtet.
In der MS-Diagnostik haben sich die VEP, die somatosensibel-evozierten (SEP) und die
magnet-evozierten (MEP) Potenziale bewährt, in den McDonald Kriterien wurden jedoch
nur die VEP berücksichtigt. Ihnen kommt zum Nachweis einer subklinischen Optikusneuritis
und damit der örtlichen Dissemination die größte Bedeutung zu. Typischerweise liegt
eine demyelinisierende Schädigung der Sehbahn bei MS vor, wenn die VEP latenzverzögert,
aber in ihrem Potenzialverlauf gut erhalten sind. McDonald et al. empfehlen zur Diagnosestellung
die ergänzende Durchführung von visuell evozierten Potenzialen vor allem beim Vorliegen
nur einer klinischen Läsion, die nicht die Sehbahn betrifft.
Diagnoseschemata
Diagnoseschemata
Die von McDonald et al. empfohlenen Diagnoseschritte sind in den Diagnoseschemata
([Tab. 2], Schritte zur Diagnose 1-4) zusammengefasst. In der linken Spalte ist die klinische
Präsentation und in der rechten Spalte sind die erforderlichen Zusatzinformationen
dargestellt. Werden sämtliche diagnostische Kriterien erfüllt, kann die Diagnose einer
„MS” gestellt werden. Fehlen jedoch die erforderlichen Zusatzinformationen, kann bis
zur Vervollständigung der klinischen Untersuchungen zum Nachweis der geforderten Kriterien
für die Dissemination in Raum und Zeit von einer „möglichen MS” gesprochen werden.
Es ist von „keiner MS” auszugehen, wenn die diagnostischen Kriterien nach Abschluss
aller klinischen Untersuchungen nicht erfüllt werden. In diesem Fall ist eine weitere
differenzialdiagnostische Abklärung erforderlich.
Diskussion
Diskussion
Das Grundprinzip der neuen Diagnosekriterien stützt sich nach wie vor klinisch auf
den objektiven Nachweis von örtlich und zeitlich disseminierten Läsionen. Der Wert
der technischen Zusatzuntersuchungen (MRT, Liquor und visuell evozierte Potenziale)
wurde definiert und das Ergebnis des diagnostischen Prozesses stellt sich jetzt vereinfacht
dar:
Begriffe wie „frühe MS” oder „klinisch isoliertes Syndrom” sollten daher in der diagnostischen
Terminologie nicht mehr verwendet werden.
Durch die Einbeziehung der auch prognostisch relevanten Anwendung der modernen MRT
ist es möglich, bereits nach dem ersten Schub Hinweise für eine Dissemination des
ZNS-Befalls in Ort und Zeit zu erhalten. Nach den neuen Kriterien lässt sich bereits
dann eine MS diagnostizieren, wenn nach dem ersten Krankheitsschub mit klinisch nachweisbaren
Störungen in einem neurologischen Funktionssystem in einem weiteren MRT (>3 Monate
nach dem Schubereignis) mindestens eine neue Läsion mit Kontrastmittelanreicherung
nachzuweisen ist ([Tab. 2], Schritte zur Diagnose 3). In der Praxis bedeutet dies, dass die Diagnose MS frühestens
drei Monate nach Auftreten des ersten Schubes gestellt werden kann. Allerdings werden
die zum Nachweis einer zeitlichen Dissemination der Läsionen im MRT aufgestellten
Kriterien in der Praxis schon aus Kostengründen schwer umzusetzen sein. Eine wiederholte
MRT Untersuchung im Abstand von mindestens drei Monaten ist, wenn überhaupt, nur in
Ballungsgebieten realistisch. In der radiologischen Praxis sollten einheitliche Standards
hinsichtlich der zu untersuchenden Schnittbildsequenzen, der zu verabreichenden Kontrastmitteldosis
und der Mindestwartezeit von 10-15 Minuten zwischen Kontrastmittelgabe und Beginn
des Tomogramms eingehalten werden, die in der täglichen Routine nur schwer umzusetzen
sind. Die starke Betonung der MRT und die relativ geringe Bedeutung der Liquoranalyse
ist besonders aus Deutschland kritisiert worden [4]. Dies hat den Hintergrund, dass in Nordamerika eine Lumbalpunktion als invasiver
Eingriff wesentlich seltener als bei uns durchgeführt wird, und die Qualitätsstandards
für Liquordiagnostik in Nordamerika flächendeckend relativ gering sind. Die Liquoranalyse
ist aber die einzige Untersuchung mit der die Entzündung im ZNS zu beweisen ist. Insbesondere
der Nachweis oligoklonaler Banden ist bei MS mit >95 % hochsensitiv. Ferner ist die
einmalige Liquoruntersuchung zum Zeitpunkt der Erstsymptomatik zum differenzialdiagnostischen
Ausschluss ähnlicher Krankheitsbilder wichtig. Durch einen positiven Liquorbefund
werden die Kriterien für eine räumliche Dissemination der Läsionen im MRT abgeschwächt
([Tab. 2], Schritte zur Diagnose 2 und 4). Unerlässlich ist, dass andere mögliche Erkrankungen
differenzialdiagnostisch durch einen Neurologen ausgeschlossen werden.
In den Kliniken der MS Forschungsgruppe Bochum wurden die neuen Diagnosekriterien
prospektiv auf 76 konsekutive Patienten mit Verdacht auf eine MS-Neudiagnose angewandt
[8]. Bei 39 Patienten (52 %) bestand eine MS und bei 37 Patienten (48 %) eine mögliche
MS. Die Diagnose einer MS wurde in dieser Untersuchung nach den neuen McDonald Kriterien
mit 52 % der Patienten insgesamt häufiger gestellt als eine klinisch gesicherte MS
nach den „alten” Poser Kriterien mit 38 % der Patienten.
Die Diagnosestellung einer MS nach den neuen Kriterien beinhaltet per se nicht die
Indikation für eine der immunmodulatorischen Therapien. Allerdings kann durch die
frühe Diagnosestellung weniger Zeit bis zum Behandlungsbeginn vergehen und damit zumindest
die Möglichkeit bestehen, früher als bisher dem fortschreitenden Krankheitsprozess
entgegenzuwirken.
Tab. 1 Kernspintomografische Kriterien für die örtliche Dissemination
Drei der vier folgenden Kriterien müssen für die örtliche Dissemination erfüllt sein:
-
eine Gadolinium positive Läsion oder 9 T2 hyperintense Läsionen
-
mindestens eine infratentorielle Läsion
-
mindestens eine juxtakortikale Läsion
-
drei oder mehr periventrikuläre Läsionen
Jede zerebrale Läsion kann durch eine spinale Läsion ersetzt werden. |
Nach Barkhof und Tintore [1]
[9]
|
Tab. 2 Neue Diagnosekriterien der Multiplen Sklerose
Schritte zur Diagnose [1]
|
Klinische Präsentation |
benötigte Zusatzinformation |
2 Schübe und
2 objektivierbare klinische Läsionen |
keine, die klinische Evidenz ist ausreichend |
Schritte zur Diagnose [2]
|
Klinische Präsentation |
benötigte Zusatzinformation |
2 Schübe und
1 objektivierbare klinische Läsion |
Dissemination bezüglich des Ortes, demonstriert durch: MRT[1] oder mindestens 2 MRT-Läsionen und positiver Liquor[2] oder ein zweiter Schub |
Schritte zur Diagnose [3]
|
Klinische Präsentation |
benötigte Zusatzinformation |
1 Schub
2 und mehr objektivierbare klinische Läsionen |
Dissemination bezüglich der Zeit, demonstriert durch: MRT[3] oder ein zweiter Schub |
Schritte zur Diagnose [4]
|
Klinische Präsentation |
benötigte Zusatzinformation |
1 Schub
1 objektivierbare klinische Läsion |
Dissemination bezüglich des Ortes im MRT[1] oder mindestens 2 MRT-Läsionen und positiven Liquor[2] und Dissemination in der Zeit im MRT[3] oder ein zweiter Schub |
Nach McDonald et al. [3]
|
1 Magnetresonanztomografie-(MRT) Kriterien bezüglich einer örtlichen Dissemination
siehe [Tabelle 1].
2 Ein positiver Liquorbefund bezeichnet den Nachweis von oligoklonalen Banden oder
einem erhöhten IgG-Index.
3 Die MRT-Kriterien für eine Dissemination der Läsionen bezüglich der Zeit sind erfüllt,
wenn eine MRT > drei Monate nach dem klinischen Ereignis eine anreichernde Läsion
nachweist, die nicht für das klinische Ereignis verantwortlich ist.
Tab. 3 Definition der primär chronisch progredienten MS
Voraussetzung
|
benötigte Zusatzinformation
|
positiver Liquorbefund [1]
|
Dissemination bezüglich des Ortes, dargestellt in der MRT durch
-
mindestens 9 T2 gewichtete Läsionen oder
-
mindestens 2 spinale Läsionen oder
-
4-8 zerebrale und 1 spinale Läsion
oder pathologische VEP[2]
-
a) mit 4-8 zerebralen Läsionen oder
-
b) mit 1-3 zerebrale Läsionen und 1 spinalen Läsion und Dissemination in der Zeit,
dargestellt im MRT[3] oder klinische Progression über ein Jahr
|
Nach McDonald et al. [3]
|
1 Ein positiver Liquorbefund bezeichnet den Nachweis von oligoklonalen Banden oder
einem erhöhten IgG-Index.
2 Pathologische visuell evozierte Potenziale (VEP) bei MS sind gekennzeichnet durch
eine Latenzverzögerung, aber gut erhaltenem Potenzialverlauf.
3 Die Magnetresonanztomografie-(MRT) Kriterien für eine Dissemination der Läsionen
bezüglich der Zeit sind erfüllt, wenn eine MRT > drei Monate nach dem klinischen Ereignis
eine anreichernde Läsion nachweist, die nicht für das klinische Ereignis verantwortlich
ist.