Einleitung
Einleitung
Die Psoriasis vulgaris ist eine relativ häufige dispositionelle Hautkrankheit, die
mit chronisch-entzündlichen Veränderungen der Dermis und Fehldifferenzierung der Epidermis
einhergeht. Ihr klinisches Erscheinungsbild und ihre Ausprägung können sowohl individuell
als auch im Verlauf stark variieren. Eine Therapie muss sich demnach an dem aktuellen
klinischen Bild orientieren und individuell angepasst sein. Das zur Verfügung stehende
therapeutische Spektrum reicht von der keratolytischen und sonstigen Lokaltherapie
bis hin zur systemischen Immunsuppression. Allgemein lassen sich Therapeutika unterscheiden,
die vorwiegend auf die epidermale Differenzierungsstörung abzielen, von denen, die
vorwiegend gegen die dermale Entzündungsreaktion gerichtet sind. Diese unterschiedlichen
Ansatzpunkte der Therapie spiegeln letztlich die unterschiedlichen Fassetten der Pathogenese
der Psoriasis wider. Betrachtet man die therapeutische Wirksamkeit von Immunsuppressiva
in der Behandlung der Psoriasis, so konzentriert man sich auf einen Schenkel der psoriatischen
Pathogenese, dem aktivierten Immunsystem [1]
[2].
Zum Verständnis der Wirkungsprinzipien von Immunsuppressiva in der Therapie der Psoriasis
ist es notwendig, die kutanen immunologischen Vorgänge zu betrachten:
Während in der nicht betroffenen, normalen Haut naive T-Lymphozyten zwischen Blut
und Lymphknoten zirkulieren ohne in die Dermis und Epidermis einzudringen, kommt es
bei der Entwicklung einer Immunantwort zur Aktivierung von immunkompetenten Zellen,
die beide Kompartimente der Haut infiltrieren. Der erste Schritt ist hierbei die Antigen-stimulierte
Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen, d. h. in der Epidermis der Langerhans-Zellen
und in der Dermis der dermalen dendritischen Zellen. Sie wandern nach ihrer Aktivierung
in die entsprechenden drägnierenden Lymphknoten, wo sie Antigenfragmente den T-Lymphozyten
präsentieren und sie so aktivieren. Aktivierung bedeutet in diesem Zusammenhang die
klonale Vermehrung von T-Lymphozyten, die gegen das präsentierte Antigen gerichtet
sind. Da bei einer Immunreaktion mehrere Antigenfragmente präsentiert werden, entsteht
eine Vermehrung mehrerer T-Zellklone, also eine polyklonale Immunantwort. Durch Expression
von spezifischen Zelloberflächenmolekülen erhalten die aktivierten T-Lymphozyten eine
Adresse, d. h. den Ort, an dem sie benötigt werden. Diese so genannten „Homing”-Signale
sind im Falle eines kutanen Immunprozesses die kutanen Lymphozyten-assozierten Antigene
(engl. CLA). Die so adressierten Immunzellen verlassen den Lymphknoten und gelangen
über den Blutweg in den kutanen Gefäßplexus, wo sie mit ihren Homing-Signalen an den
entsprechenden Rezeptoren (E-Selektin) binden und das Gefäß verlassen können. Indirekt
durch die Sekretion von Zytokinen durch T-Lymphozyten oder direkt durch Bindung an
Keratinozyten kommt es zur gesteigerten keratinozytären Proliferation, zur Bildung
inflammatorischer Zytokine wie beispielsweise Interleukin 8 (IL-8) durch Keratinozyten
sowie zur Sekretion von VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) mit konsekutiver
Angiogenese [3]
[4].
Dieses Szenario eröffnet an verschiedenen Stellen die Möglichkeit eines therapeutischen
Eingreifens. Da die Differenzierung der Antigen-präsentierenden Zellen nach Antigenkontakt
nicht verhindert werden kann, konzentriert sich das Interesse einer therapeutischen
Intervention auf die nachfolgenden Schritte.
Die heute zur Verfügung stehenden Immunsuppressiva sowie die sich in der Entwicklung
befindlichen immunsuppressiven Wirkstoffe lassen sich aufgrund ihres Wirkungsprinzips
in fünf Gruppen einteilen:
-
Hemmung der Effektorzytokine
-
Hemmung der T-Zellproliferation
-
Hemmung der T-Zellaktivierung
-
Hemmung der T-Zellmigration
-
Modulation der Immunantwort
Die in der systemischen immunsuppressiven Therapie der Psoriasis eingesetzten bzw.
möglicherweise einsetzbaren Wirkstoffe werden im Folgenden hinsichtlich ihrer Hauptwirkung
nach dieser Einteilung zusammengefasst. Weitere Fassetten ihrer Wirkung werden dabei
bewusst vernachlässigt.
Hemmung der Effektorzytokine
Hemmung der Effektorzytokine
Cyclosporin A (Sandimmun®)
Cyclosporin A ist ein sehr lipophiles, zyklisches Oligopeptid mit starker immunsuppressiver
Wirkung. Es bindet an das zytosolische Bindungsprotein Cyclophilin, einem Mitglied
der Immunophilin-Proteinfamilie. Der Komplex aus Cyclosporin A und Cyclophilin hemmt
über die Phosphatase Calcineurin besonders in T-Lymphozyten den Transkriptionsfaktor
NF-AT („nuclear factor of activated T cells”). Er ist vor allem für die Ablesung der
Genabschnitte verantwortlich, die für Zytokine wie Interleukin 2, Interleukin 6 oder
Interferon γ kodieren. Es kommt in der Folge zu einer verminderten Biosynthese und
Sekretion dieser proinflammatorischen, T-Zell-aktivierenden Proteine. Cyclosporin
A unterbindet so die auto- und parakrine Stimulation von T-Lymphozyten. Als immunsuppressiver
Therapieansatz wurde Cyclosporin A zuerst zur Vermeidung von Abstossungsreaktionen
bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen eingesetzt. Sein therapeutischer Effekt
in der Behandlung der Psoriasis wurde erstmals 1979 beschrieben. Seither hat eine
Reihe weiterer Berichte und Studien seine therapeutische Wirksamkeit klar belegt.
Ansprechraten von etwa 80 % und ein Wirkungseintritt nach ca. 2 Wochen mit einem Maximum
des therapeutischen Effektes nach 8-12 Wochen sind zu erwarten. Initial werden täglich
2,5 bis 3 mg Cyclosporin A/kg Körpergewicht auf zwei Tagesdosen verteilt, verabreicht;
bei ungenügendem Ansprechen kann eine Dosisanpassung bis täglich 5 mg/kg Körpergewicht
erfolgen. Nach erzieltem Therapieerfolg sollte Cyclosporin A nicht abrupt abgesetzt
werden, um ein schnelles Rezidiv zu vermeiden, sondern schrittweise reduziert werden.
Der guten therapeutischen Wirksamkeit von Cyclosporin A stehen seine potenziellen
Nebenwirkungen gegenüber. Insbesondere eine arterielle Hypertonie sowie eine Nierenfunktionsstörung
wird mit einer Häufigkeit von jeweils ca. 20 % angegeben. Dies beschränkt den Einsatz
von Cyclosporin A zur Therapie der Psoriasis auf selektionierte, therapierefraktäre
Patienten [6]
[7]
[8].
Tacrolimus (Prograf®)
Tacrolimus (FK 506) gehört in die Gruppe der immunmodulierenden Makrolactame. Obwohl
ihre chemische Struktur keine Ähnlichkeit zu Cyclosporin A aufweist, wirken sie auf
zellulärer Ebene ähnlich wie Cyclosporin A über die Bindung an Immunophiline. Tacrolimus
bindet an das Immunophilin FKBP-12, auch als Makrophilin 12 bezeichnet. Hierdurch
wird, wie durch Cyclosporin A, die Biosynthese von proinflammatorischen Mediatoren,
wie beispielsweise Interleukin 2, Interleukin 6 oder Tumornekrosefaktor α bewirkt.
Eine erfolgreiche systemische Therapie der Psoriasis mit Tacrolimus wurde für eine
Dosierung von täglich 0,05-0,15 mg/kg Körpergewicht beschrieben. Das Nebenwirkungsprofil
entspricht in etwa dem von Cyclosporin A [9]. Bemerkenswerterweise scheint Cyclosporin A eine stärkere antipsoriatische Wirkung
als Tacrolimus zu entfalten, eine Beobachtung, deren Bedeutung bis heute unklar bleibt.
Infliximab (Remicade®)
Dieser chimere monoklonale Antikörper gegen Tumornekrosefaktor-α fängt den freigesetzten
Entzündungsmediator TNF-α ab und hemmt somit allgemein Entzündungsreaktionen. Infliximab
wurde deshalb auch bereits erfolgreich bei entzündlichen Darm- und Gelenkerkrankungen
eingesetzt. Erhöhte TNF-α-Spiegel lassen sich sowohl in psoriatischen Läsionen der
Haut als auch in der Synovia bei der Psoriasisarthritis nachweisen. Dies deutet die
prinzipielle Möglichkeit der Wirksamkeit bei Psoriasispatienten an. In einer kürzlich
veröffentlichten doppelblinden, randomisierten Studie an 33 Patienten wurden dabei
Plazebo mit 5 mg/kg bzw. 10 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion in Woche
0, 2 und 6 verabreicht, verglichen. Dabei zeigte sich ein Wirkungseintritt nach ca.
4 Wochen und bei 82 % der mit Infliximab behandelten Patienten eine Reduktion des
PASI-Scores um 82 % nach 10 Wochen. Als rezidivfreie Zeit werden 8 Monate angegeben.
Eine Kombination von Infliximab und Methotrexat zur Psoriasistherapie wurde beschrieben.
TNF-α nimmt eine zentrale Rolle in Entzündungs- und Infektionsprozessen ein. Insofern
verwundert es nicht, dass eine Blockade von TNF-α mit einem erhöhten Infektionsrisiko
einhergeht. So wurde die Reaktivierung einer Tuberkulose kürzlich berichtet [10]
[11]
[12]
[13].
Etanercept (Enbrel®)
Etanercept greift ebenfalls am Entzündungsmediator TNF-α an, allerdings handelt es
sich um ein TNF-α-Rezeptor-Immunglobulinfusionsprotein, das TNF-α neutralisiert. Auch
hier liegen umfangreichere Daten zur Behandlung der Rheumatoidarthritis und des Morbus
Crohn vor. In einer randomisierten Studie wurden 30 Patienten mit Psoriasis zweimal
wöchentlich mit 25 mg Etanercept als subkutane Injektion über insgesamt 12 Wochen
behandelt und mit 30 plazebobehandelten Patienten verglichen. Es zeigte sich eine
Besserung der Psoriasis bei 87 % der Etanercept-behandelten Patienten gegenüber 13
% in der Plazebokontrolle, wobei eine 75 %ige Reduktion des PASI bei 34 % der Etanercept-behandelten
Patienten auftrat. Als rezidivfreie Zeit werden 6 Monate angegeben. Weiterhin sind
einige positive Fallberichte in der letzten Zeit zum Einsatz von Etanercept in der
Therapie der Psoriasis und psoriatischen Arthritis erschienen. Hinsichtlich des Nebenwirkungsprofiles
gelten die gleichen Angaben wie bei Infliximab [14]
[15]
[16].
ABX-IL-8
Dieser humane anti-Interleukin-8-Antikörper neutralisiert dieses, in der Psoriasispathogenese
beteiligte Chemokin. Bisher existieren nur experimentelle Daten. Klinische Studien
zur Therapie der Psoriasis liegen bisher nicht vor. Ob die Neutralisation von IL-8
im oberen Stratum spinosum gelingt ist fraglich, da dieser Bereich der Epidermis für
die neutralisierenden Antikörper möglicherweise schlecht zugänglich ist. Insgesamt
müssen weitere experimentelle und klinische Ergebnisse abgewartet werden, um Erfahrungen
mit dieser möglichen Therapiestrategie zu sammeln [17].
Hemmung der T-Zellproliferation
Hemmung der T-Zellproliferation
Methotrexat
Methotrexat (MTX) ist ein synthetisches Dihydrofolat-Analogon, das als Antimetabolit
die Bildung von Tetrahydrofolsäure hemmt und somit eine Reihe Folsäure-abhängiger
zellulärer Reaktionen blockiert. Hiervon betroffen ist u. a. die Biosynthese von Nukleinsäuren,
Membranphospholipiden und Proteinen. Somit führt MTX zur Hemmung der Zellteilung und
beeinflusst besonders Zellen, die sich in der S-Phase des Zellzyklus befinden. Neben
dieser zelltyp-unspezifischen zytostatischen Wirkung, die sowohl Keratinozyten, T-Lymphozyten
sowie Langerhans-Zellen erfasst, konnte im Niedrigdosisbereich auch eine verminderte
Freisetzung von Effektorzytokinen, wie IL-1β oder IL-6 sowie eine Hemmung der Chemotaxis
neutrophiler Granulozyten beobachtet werden. MTX entfaltet somit neben seiner antiproliferativen
Wirkung auf Keratinozyten auch eine nicht unerhebliche antiinflammatorische und immunsuppressive
Wirkung. Insgesamt steht mit MTX ein kostengünstiger Wirkstoff mit sehr gutem therapeutischen
Effekt zur Verfügung. Aufgrund der jahrzehntelangen Erfahrung mit diesem Medikament
ist das Wirkungs-/Nebenwirkungsspektrum umfassend bekannt und macht einen sicheren
klinischen Einsatz möglich [18]
[19].
Mycophenolatmofetil (CellCept®)
Mycophenolatmofetil gehört zur Gruppe der so genannten Prodrugs; der aktive Metabolit
ist die Mycophenolsäure. Dieser Morpholinoethylester hat eine sehr gute Bioverfügbarkeit
und wird nach oraler Aufnahme zu 94 % resorbiert und vollständig zu seinem aktiven
Metaboliten Mycophenolsäure hydrolysiert. Sie hemmt nicht-kompetitiv und reversibel
das Enzym Inosinmonophosphat-Dehydrogenase und damit den De-novo-Biosyntheseweg von
Guanosinmonophosphat (GMP). GMP wird zur Nukleinsäure-Biosynthese benötigt und spielt
u. a. eine Rolle bei Glycosylierungsschritten von Zelloberflächenmolekülen. Während
die meisten Zellen diese Hemmung über einen weiteren Syntheseweg kompensieren können,
ist in B- und T-Lymphozyten nur dieser De-novo-Biosyntheseweg möglich; hierdurch ergibt
sich die B-/T-Zelltypspezifizität der antiproliferativen Wirkung von Mycophenolsäure.
Mycophenolatmofetil ist derzeit nur als Immunsuppressivum zur Vermeidung von Abstossungsreaktionen
bei Patienten mit Nieren- oder Herztransplantationen zugelassen. Zur erfolgreichen,
systemischen Behandlung mit Mycophenolatmofetil von Patienten mit Psoriasis liegt
bereits eine Reihe von Berichten vor. Hierbei müssen auch die früheren, erfolgreichen
Studien mit Mycophenolsäure erwähnt werden. Mycophenolatmofetil entfaltet eine gute
antipsoriatische Wirkung in einer Dosierung von 2×1 g/d. Häufige Nebenwirkungen sind
hierbei gastrointestinale Beschwerden, ferner werden ein erhöhtes Infektionsrisiko
sowie Leukopenien beschrieben. Da der aktive Metabolit, die Mycophenolsäure zu 97
% an Plasmaalbumin gebunden vorliegt, müssen bei Kombinationstherapien mit anderen
Medikamenten mit hoher Plasmaalbuminbindung, wie beispielsweise Retinoiden, Dosisanpassungen
vorgenommen werden. Insgesamt stellt die systemische Gabe von Mycophenolatmofetil
eine interessante Alternative für Patienten mit schwerer, therapierefraktiver Psoriasis
dar [20]
[21]
[22]
[23]
[24].
Leflunomid (Arava®)
Dieses Isoxazolderivat ist ebenfalls ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit u. a. die
Dihydroorotatdehydrogenase hemmt, einem Schlüsselenzym in der Pyrimidin- und damit
Nukleinsäure-Biosynthese. Dieser De-novo-Biosyntheseweg von Pyrimidin ist vermutlich
für T- und B-Lymphozyten essenziell, da besonders ihre Proliferation gehemmt wird.
Leflunomid entfaltet so eine immunsuppressive Wirkung, die bei der Behandlung der
Rheumatoidarthritis einen guten Therapieeffekt zeigt. Zur systemischen Therapie der
Psoriasis liegen bisher wenige klinische Daten vor. Kürzlich wurde ein erfolgreicher
Einsatz von Leflunomid (10 mg/d) allerdings in Kombination mit Prednisolon (10 mg/d)
und topisch angewendetem Vitamin-D3-Analogon berichtet. Die nachgewiesene teratogene Wirkung von Leflunomid ist beim
geplanten therapeutischen Einsatz zu berücksichtigen [25]
[26].
Daclizumab (Zenapax®)
Die Proliferation von T-Lymphozyten wird u. a. durch Interleukin-2 durch Bindung an
den IL-2-Rezeptor der T-Zellen kontrolliert. Hier greift eine weitere innovative Therapiestrategie
an. Durch einen humanisierten Antikörper gegen die α-Untereinheit des IL-2-Rezeptors
(CD25), Daclizumab, wird diese Signalkaskade blockiert. Dies wurde erfolgreich in
der Prävention von Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantation eingesetzt. In
einer ersten Studie mit 19 Patienten mit Psoriasis konnte gezeigt werden, dass mit
zunehmender Blockade des IL-2-Rezeptors es zur zunehmenden Reduktion der Psoriasis
kam. Eine Reduktion der Daclizumab-Dosierung korrelierte mit der erneuten Verschlechterung
der Psoriasis. Welchen Stellenwert dieser Therapieansatz bei der Psoriasis zukünftig
haben wird, bleibt abzuwarten [27]
[28]
[29].
Basiliximab (Simultect®)
Auch dieser monoklonale Antikörper greift am IL-2/IL-2-Rezeptor-System an, in dem
er am Interleukin-2-Rezeptor bindet. Es wurden in der Transplantationsmedizin bereits
größere Erfahrungen mit diesem Antikörper gesammelt. Der Einsatz von Basiliximab zur
Therapie der Psoriasis ist in Fallberichten beschrieben worden. Es fehlen aber noch
kontrollierte Studien [30].
Denileukin diftitox (Ontak®)
Schließlich nutzt eine weitere Therapiestrategie das IL2/IL-2-Rezeptor-System auf
ganz andere Art. Durch Fusion von humanem IL-2 mit einem Fragment von Diphtherietoxin
entsteht ein zytotoxisches Fusionsprotein (DAB389IL-2, Denileukin diftitox), das spezifisch über den IL-2-Rezeptor an aktivierte T-Lymphozyten
bindet und diese ausschaltet. Hauptsächlich liegen Erfahrungen zum Einsatz von Denileukin
diftitox bei kutanen T-Zell-Lymphomen vor. In einer multizentrischen Phase-II-Studie
konnte zwar eine generelle antipsoriatische Wirksamkeit gezeigt werden, allerdings
führten ausgeprägte grippeähnliche Nebenwirkungen zum Therapieabbruch bei 10 von 41
Patienten [31]
[32].
Hemmung der T-Zellaktivierung
Hemmung der T-Zellaktivierung
Für die indirekte Hemmung der T-Zellaktivierung durch Hemmung der Effektorzytokinfreisetzung
gibt es eine Reihe von Wirksubstanzen, die teilweise bereits zur Behandlung der Psoriasis
zugelassen sind. Anders sieht es bei Therapeutika aus, die direkt in die T-Zellaktivierung
eingreifen; sie befinden sich derzeit noch in der Entwicklung bzw. klinischen Prüfung.
OKTcdr4a
T-Zellaktivierung durch Antigen-präsentierende Zellen erfolgt u. a. über den T-Zellrezeptor-Komplex,
zu dem primär CD3, CD4 und CD8 gehören und weitere kostimulatorische Signale, wie
beispielsweise CD80/CD28, CD40/CD40L oder LFA-3/CD2 charakterisiert wurden. OKTcdr4a
ist ein humanisierter Antikörper, der spezifisch an CD4 bindet und so CD4-positive,
dermale T-Helferzellen angreift. In mehreren Studien konnte bereits die prinzipielle
Wirksamkeit dieses Therapieprinzips bei Patienten mit Psoriasis belegt werden. Phase-III-Studien
liegen bisher nicht vor [33].
MEDI-507
Ähnlich wie OKTcdr4a greift MEDI-507 in die T-Zellaktivierung ein, wobei MEDI-507
das kostimulatorische Signal zwischen LFA-3 der Antigen-präsentierenden Zelle und
dem CD2-Rezeptor des T-Lymphozyten blockiert. MEDI-507 ist ein humanisierter monoklonaler
Antikörper gegen CD2 und könnte in der Behandlung der Psoriasis erfolgreich sein [34].
Alefacept (Amevive®)
Auf das kostimulatorische Signal zwischen LFA-3 und CD2 zielt ebenfalls eine weitere
Strategie ab. Ein Immunglobulinfusionsprotein, das die Bindungsdomäne von LFA-3 enthält,
Alefacept, blockiert durch Bindung an den CD2-Rezeptor CD2-positive T-Memory-Zellen.
Vor dem Hintergrund, dass in der psoriatischen Läsion eine Infiltration mit CD2-positiven
T-Memory-Zellen nachweisbar ist, wurde eine multizentrische, randomisierte, plazebokontrollierte
und doppelblinde Studie initiiert, die eine Verbesserung des PASI nach 12 Wochen um
mindestens 75 % bei 28 % der Patienten zeigte, die einmalig 7,5 mg Alefacept intravenös
erhalten hatten. Eine weitere Verbesserung ergab sich nach einem zweiten Therapiezyklus
[35]
[36].
Hemmung der T-Zellmigration
Hemmung der T-Zellmigration
Für diesen Wirkungsmechanismus gibt es derzeit keine zugelassenen Medikamente. Eine
Substanz ist allerdings bereits in der klinischen Prüfung.
Efalizumab (Raptiva®)
Efalizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der an das
Lymphozytenoberflächenantigen CD11a bindet. Bei CD11a (LFA-1) handelt es sich um ein
Adhäsionsprotein der Integrin-Familie. Seine Blockierung durch Efalizumab führt zu
einer verminderten Bindung von T-Lymphozyten an das Endothel über das Adhäsionsprotein
ICAM-1 und verhindert dadurch die Migration von T-Lymphozyten in die Dermis und Epidermis.
Darüber hinaus wird auch die Interaktion von bereits in der Dermis und Epidermis befindlicher
T-Lymphozyten mit ortsständigen Zellen, wie beispielsweise Keratinozyten unterbunden
und so die intraläsionale entzündliche und zytotoxische Reaktion gehemmt. In mehreren
plazebokontrollierten, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien wurde die Wirksamkeit
dieses Therapieansatzes untersucht. Bei 41 % der behandelten Patienten zeigte sich
nach 12 Wochen eine Verbesserung des PASI um mindestens 75 %. Als Wirkungseintritt
wurde ein Zeitraum von 2-4 Wochen angegeben und als rezidivfreies Intervall 2-3 Monate.
Ein Rebound wurde in ca. 5 % der Patienten beobachtet. Efalizumab wird subkutan einmal
wöchentlich 1,0 mg/kg Körpergewicht injiziert. Das bisher bekannte Nebenwirkungsprofil
zeigt als sehr häufige Nebenwirkungen grippeähnliche Symptome (Fieber, Schüttelfrost,
Kopf- und Muskelschmerzen) sowie eine Leuko- und Lymphozytose; ferner wurden häufig
ein Anstieg der Lebertransamidasen und Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet [37]
[38].
Efomycine M
Diese Substanz ist ein Selektininhibitor und verhindert die Interaktion zwischen Lymphozyten
und Endothelzellen, die zur Extravasation der Entzündungszellen notwendig ist. Efomycine
M ist somit ein Vertreter einer neuen Substanzklasse, die sich für den Einsatz bei
entzündlichen Dermatosen, wie der Psoriasis eignen könnte. Klinische Studien oder
Fallberichte liegen für diese Verbindung noch nicht vor [39].
Modulation der Immunantwort
Modulation der Immunantwort
Interleukin 4
In der Pathogenese der Psoriasis spielen, wie bereits erwähnt, Th1-Zellen und das
von ihnen sezernierte Interferon γ eine Rolle. Interleukin 4 beeinflusst direkt das
Th1/Th2-Gleichgewicht, in dem es eine Th2-Differenzierung anregt. Diese Wirkung wird
beim therapeutischen Einsatz zur Behandlung der Psoriasis genutzt. Bisher liegt eine
Dosisfindungsstudie vor, die eine gute Verträglichkeit und ein klinisches Ansprechen
der behandelten Psoriatiker kürzlich berichtete [40].
Interleukin 10
Interleukin 10 beeinflusst ebenfalls das Th1/Th2-Gleichgewicht und hemmt die Produktion
von Interferon γ. Diese immunmodulatorische und antiinflammatorische Wirkung bildet
die Basis für einen therapeutischen Einsatz in der Therapie der Psoriasis. Bisher
liegen nur eine Pilot- und zwei Phase-II-Studien hierzu vor, die bei subkutaner Injektion
eine gute Verträglichkeit und ein klinisches Ansprechen bei der Mehrheit der behandelten
Psoriatiker berichten. Für eine endgültige Einschätzung ist es derzeit zu früh [41]
[42].
Interleukin 11 (IL-11)
Auch Interleukin 11 greift in das Zytokinnetzwerk der Haut ein und bewirkt einen Wechsel
vom Th1-Zytokinmuster zum Th2-Zytokinmuster. In einer klinischen Studie konnte durch
subkutane Injektion von Interleukin 11 über 8 Wochen eine klinische Besserung bei
11 von 12 Patienten beobachtet werden, die mit einer Reduktion proinflammatorischer
Mediatoren wie TNF-α, IFN-γ, IL-8 und IL-1β einherging. Auch hier fehlen bisher Folgestudien,
die für eine bessere Einschätzung der therapeutischen Wirksamkeit notwendig sind [43].
Schlussfolgerungen
Schlussfolgerungen
Abschließend lässt sich feststellen, dass systemische Immunsuppressiva nicht nur das
Spektrum der Psoriasistherapie maßgeblich erweitert haben, sondern auch einen profunden
Beitrag zum Verständnis der Pathogenese der Psoriasis geleistet haben. Dieses Wissen
stellt nun wiederum die Basis für die Entwicklung neuer, selektiver Therapeutika dar,
die an der Schwelle zum klinischen Einsatz stehen. Da die Entwicklung von immunsuppressiv
wirksamen Substanzen die Vermeidung von Transplantatabstossungsreaktionen zum Ziel
hatte, fehlt einerseits die Selektivität bezüglich der Pathogenese der Psoriasis,
andererseits erklärt sich so das, für eine benigne chronische Dermatose ungünstige
Wirkungs-Nebenwirkungs-Verhältnis. Systemische Immunsuppressiva sind demnach schweren,
therapierefraktären Fällen der Psoriasis vorbehalten und sollten nicht aufgrund ihrer
vordergründig schnellen und guten Wirkung sowie ihrer bequemen Applikation breit eingesetzt
werden. Dabei sollte auch berücksichtigt werden, dass das Rezidiv-freie Intervall
nach einer alleinigen Therapie mit einem Immunsuppressivum in der Regel relativ kurz
ist, so dass hier Vorsorge getroffen werden muss. Schließlich dürfen auch nicht die
anfallenden jährlichen Behandlungskosten unerwähnt bleiben, die bei den zugelassenen
Immunsuppressiva bis zu 10 000 Euro betragen und bei den neu entwickelten biologischen
Wirksubstanzen 25 000 Euro übersteigen können. Alle diese Betrachtungen mahnen zum
maßvollen Umgang mit dieser hochpotenten und für die Therapie der Psoriasis aussichtsreichen
Substanzgruppe.