Obwohl es sich bei der Schizophrenie um eine - in den meisten Fällen - chronisch verlaufende
Erkrankung handelt, sind Studiendaten bislang hauptsächlich in der Akutphase der Erkrankung
erhoben worden. Aufgrund des Beginns in der Adoleszenz oder im jungen Erwachsenenalter
haben die Patienten meist einen langen Krankheitsweg vor sich. Weniger als 20 % erfahren
nach ihrer ersten Erkrankungsepisode eine vollständige Gesundung [1].
Welche Erwartungen an eine Langzeittherapie der Schizophrenie gestellt und welche
therapeutischen Konsequenzen aus den bisherigen Studienergebnissen abgeleitet werden
können, wird im Folgenden aus der Sicht verschiedener Versorgungseinrichtungen dargestellt.
Rezidivprophylaxe: ein essenzielles Therapieziel
Rezidivprophylaxe: ein essenzielles Therapieziel
Durch die Einführung der klassischen, konventionellen Neuroleptika (NL) konnte die
Behandlung der Schizophrenie deutlich verbessert werden. Konventionelle Präparate
greifen jedoch nahezu ausschließlich am dopaminergen System an und besitzen in erster
Linie aufgrund dieses Wirkmechanismus unerwünschte motorische Nebenwirkungen. Die
Einführung der neueren Atypika hat zu einer deutlich verbesserten der Wirksamkeit
auf negative und kognitive Symptome sowie zur besseren Verträglichkeit mit einer Minderung
der motorischen und affektiven Nebenwirkungen geführt. Die Substanzklasse der Atypika
umfasst Präparate wie Amisulprid, Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Zotepin
und Ziprasidon. Neben der dopaminergen Blockade inhibieren diese Substanzen auch andere
neuronale Transmittersysteme. Insbesondere der serotonergen Hemmung scheint ein hoher
Stellenwert zuzukommen. Bisher geht die derzeitige Therapieempfehlung der DGPPN davon
aus, dass „antipsychotisch wirksame Substanzen, d.h. typische und atypische Antipsychotika,
Psychopharmaka der ersten Wahl bei allen Formen und in allen Verlaufsphasen der Schizophrenie
sind”[2]. Anders in den USA. Hier gelten Atypika schon seit langem als Mittel der ersten
Wahl und dies mittlerweile auch in Australien und Großbritannien.
Die Empfehlung der DGPPN zur Langzeittherapie stellt u. a. Compliance-Gesichtspunkte
in den Vordergrund. Es wird in den Leitlinien festgehalten, dass „bei der Wahl des
Medikamentes, der Dosisfindung und der Applikationsform besonders Vorerfahrungen berücksichtigt
werden, sodass ein möglichst günstiges Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil mit hoher
Compliance erreicht werden kann”[2].
Viele der Studien, in denen konventionelle mit den atypischen Neuroleptika verglichen
wurden, konnten neben einer besseren Verträglichkeit auch ein geringeres Rezidivrisiko
unter Atypika zeigen (u.a. [3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]). Allerdings waren die meisten der bislang veröffentlichten Studien zu kurz angelegt.
Zahlreiche Langzeitstudien haben methodische Einschränkungen: Zum Teil handelt es
sich nicht um doppelblind angelegte Untersuchungen, die Patienten wurden anfangs offen
behandelt (z.B. [5]
[6]), die Studien schlossen Patienten ein, deren Zustand sich akut verschlechtert hatte
oder die auf eine fixe Dosierung einer Studienmedikation eingestellt wurden, ohne
dass Dosisadaptationen möglich waren (z.B. [3]). Die bisherigen methodischen Einschränkungen unterstreichen die Forderung nach
einer Studie, die durch optimiertes Studiendesign die oben genannten Probleme ausschließt.
Neue Studiendaten zur Langzeittherapie
Neue Studiendaten zur Langzeittherapie
Im Januar 2002 wurde eine randomisierte, prospektive Doppelblindstudie veröffentlicht,
die die rezidivprophylaktischen Eigenschaften des Atypikums Risperidon über einen
Behandlungszeitraum von bis zu 2,5 Jahren mit dem konventionellen NL Haloperidol vergleicht
[9].
In 40 amerikanischen Behandlungszentren wurden 397 Patienten im Alter zwischen 18
und 65 Jahren mit einer nach DSM-IV-Kriterien diagnostizierten und stabilen Schizophrenie
in die Studie einbezogen. Als stabil galten Patienten, die über mindestens 30 Tage
die gleiche NL-Dosis einnahmen und zusätzlich anhand klinischer Kriterien vom Studienleiter
als stabil gewertet wurden.
Primärer Zielparameter war der Verbleib in der Studie und somit die Rezidivfreiheit
des Patienten. Die folgende Aufzählung zeigt die Kriterien, bei denen ein Rezidiv
angenommen wurde:
-
bei stationärer psychiatrischer Aufnahme
-
bei Inanspruchnahme einer intensiveren psychiatrischen Versorgung (z.B. tagesstationär
versus ambulant)
-
bei einem 25 %-igen Anstieg des Gesamtscores der Positive and Negative Syndrome Scale
(PANSS) gegenüber den Ausgangswerten oder einem absoluten Anstieg um 10 Punkte (bei
einem Ausgangsscore ▭40)
-
im Falle einer absichtlichen Selbstverletzung
-
bei klinisch signifikanten Suizid- oder Mordgedanken oder gewalttätigem Verhalten
mit Fremdgefährdung
-
bei einer erheblichen klinischen Verschlechterung. Änderungsscore der Clinical Global
Impressions (CGI) von 6 („viel schlimmer”) oder 7 („sehr viel schlimmer”).
Das Studiendesign ermöglichte eine flexible, verblindete Dosisanpassung (Risperidon
2 bis 8 mg; Haloperidol 5 bis 20 mg), wobei die am Studienende ermittelten täglichen
Durchschnittsdosierungen 4,9 mg Risperidon und 11,7 mg Haloperidol betrugen. Die durchschnittliche
Behandlungsdauer unter Risperidon war signifikant länger (364 vs. 238 Tage; p<0,02).
Am Ende des knapp 2,5-jährigen Beobachtungszeitraums hatten unter Risperidon deutlich
weniger Patienten einen Rückfall erlitten als Patienten unter Haloperidol (25,4 %
vs. 39,9 %). Die Kaplan-Meier-Schätzung des Rezidivrisikos zum Studienende ergab einen
signifikanten Vorteil von Risperidon versus Haloperidol (34 % vs. 60 %; p<0,001) [Abb. 1].
Für eine mit Risperidon durchgeführte Prophylaxe ergibt sich eine relative Risikoreduktion
von 48 %. Ähnliche Werte fanden sich auch für die Subgruppenanalyse der Studienpatienten.
Die Werte für das jeweilige Rezidivrisiko unter den beiden Substanzen lassen sich
auch nach einer Umstellung reproduzieren. Betrachtet man die Patienten, die von Haloperidol
auf Risperidon umgestellt wurden, wird das Rezidivrisiko von 60 % auf 29 % gesenkt.
Im Vergleich dazu steigen die Werte bei den Patienten, die von Risperidon auf Haloperidol
umgestellt wurden, von 28 % auf 60 % an. Dies spricht für die hohe Qualität der Studiendurchführung
[Abb. 2].
Neben dem günstigen Langzeiteffekt von Risperidon fand sich auch eine schnell eintretende
Symptombesserung, gemessen an der Änderung des PANSS-Gesamtscores nach einer Woche
[Abb. 3]. Dies ist insbesondere deshalb bemerkenswert, weil die Patienten beim Einschluss
in die Studie von den teilnehmenden Kollegen als klinisch stabil eingeschätzt wurden.
Diskussion der neuen Studienergebnisse
Diskussion der neuen Studienergebnisse
Ein auffälliger Aspekt der neuen Studie ist die hohe Compliance in beiden Therapiegruppen.
Laut Kontrollmaßnahmen (Zählen der Tabletten) während der Studiendauer fanden sich
Complianceraten in beiden Gruppen (Risperidon 97 % vs. Haloperidol 96 %), die mit
der klinischen Realität nur bedingt übereinstimmen. Erfahrungsgemäß setzen mindestens
die Hälfte aller Patienten die Medikation nach sechs Monaten ab, was insbesondere
für das konventionelle NL Haloperidol gilt.
Damit gibt die vorliegende Studie erste Hinweise, dass über den grundlegenden Faktor
der Compliance wirkstoffimmanente Eigenschaften eines NL dessen Eignung zur Rezidivprophylaxe
maßgeblich mitbestimmen. Die deutlich bessere Rezidivprophylaxe von Risperidon ist
damit nicht allein durch die gute Verträglichkeit und die damit gegenüber konventionellen
NL verbesserte Compliance zu erklären, sondern ergibt sich insbesondere aus der besseren
Wirksamkeit des Atypikums.
So zeigte sich eine signifikant bessere Reduktion der schizophrenen Gesamtsymptomatik
unter Risperidon, während es unter Haloperidol zu einer Verschlechterung kam. Dies
betraf Positiv- und Negativsymptomatik gleichermaßen [Abb. 4]. Die Besserung der Negativsymptomatik und der kognitiven Funktionen sind der maßgebliche
Grund für eine bessere soziale Reintegrationsfähigkeit und damit für eine günstigere
Langzeitprognose.
Die Risperidon-Wirkung auf die Positivsymptomatik stellt sich unerwartet deutlich
dar. Ein offener Punkt bleibt, warum sich die Haloperidol-Gruppe im Studienverlauf
weiter verschlechterte. Das Ergebnis deckt sich aber mit Beobachtungen aus dem klinischen
Alltag, in denen gerade Langzeitpatienten nach der Umstellung auf ein Atypikum noch
einmal eine merkliche Besserung der Gesamtsymptomatik erreichen können.
Die Tatsache, dass „stabil eingestellte” Patienten von dem einen NL auf das andere
umgestellt wurden, ist aufgrund des Studiendesigns notwendig, lässt sich aber nur
schwer in die Realität übertragen. Die meisten Kollegen ständen der Umstellung eines
als stabil geltenden Patienten aufgrund des Exazerbationsrisikos während des Medikamentwechsels
sicherlich kritisch gegenüber.
Die Mittelwerte der verwendeten Tagesdosen von Risperidon (4,9 mg) und Haloperidol
(11,7 mg) waren vergleichbar mit denen in der klinischen Praxis. Da es sich um eine
doppelblinde Studie mit der Option der flexiblen Dosisanpassung handelte, ist das
Studienergebnis eine Bestätigung der klinischen Erfahrungen der letzten Jahre.
Praktische Relevanz der neuen Studienergebnisse
Praktische Relevanz der neuen Studienergebnisse
In der methodisch gut ausgearbeiteten Csernansky-Studie [9] ist das moderne NL Risperidon dem klassischen NL Haloperidol in den Bereichen Rezidivprophylaxe
und Besserung psychopathologischer Symptome [Abb. 4] gleichermaßen überlegen wie in der Verträglichkeit hinsichtlich extrapyramidal-motorischer
Nebenwirkungen und tardiver Dyskinesien.
Der PANSS-Score nach einer Woche [Abb. 3] zeigt den Nutzen von Risperidon bereits sehr früh an, in der Kaplan-Meier-Analyse
[Abb. 1] trennen sich die Rezidivwahrscheinlichkeiten schon nach zweimonatiger Behandlungsdauer.
Die frühe Wirkung von Risperidon wird der Akutversorgung von Schizophrenie-Patienten
sowohl im ambulanten als auch im stationären Bereich gerecht.
Die hoch signifikante Reduktion des Rezidivrisikos um ca. 50 % in der Langzeitprophylaxe
ist ein wichtiger Aspekt für die soziale Reintegrationsfähigkeit bei schizophren Erkrankten.
Ein Rezidiv bedeutet meist zwangsläufig das Verlassen der ambulanten Betreuung und
einen negativen Effekt auf dem Gesamtweg des Erkrankten. Erfahrungen aus dem klinischen
Bereich zeigen, dass gerade chronisch kranke Patienten leicht aus ihren gewohnten
sozialen Strukturen herausfallen. Daraus ergibt sich das Ziel, die soziale Reintegrationsfähigkeit
in jeder Hinsicht zu fördern. Zudem haben Untersuchungen gezeigt, dass das soziale
Reintegrationspotenzial neben der Rezidivfreiheit maßgeblich von der kognitiven Leistungsfähigkeit
abhängt (z.B. 11). Wichtig ist daher, dass die antipsychotische Therapie die kognitiven
Fähigkeiten nicht oder nur geringfügig beeinträchtigt.
Rezidivfreiheit gibt dem behandelnden Arzt, seinem Patienten sowie den Angehörigen
Sicherheit und ist der Schlüssel zu guten Therapieerfolgen. Eine stichprobenartige
Befragung der Universität Hamburg unter Patienten, welche den Unterschied zwischen
einer langfristigen Atypikatherapie (über ein Jahr) und einer konventionellen NL-Therapie
(über zwei Jahre) kennen gelernt haben, ergab, dass 95 % über einen gravierenden Qualitätsunterschied
zu Gunsten der Atypika berichten (Karow et al., zur Veröffentlichung eingereicht).
Bislang wurden diese Vorteile für die Atypika nur vermutet oder man stützte sich auf
Ergebnisse aus offenen oder Kurzzeitstudien. Erstmals konnten nun die rezidivprophylaktischen
Vorteile des Atypikums Risperidon in einer doppelblinden Langzeitstudie aufgezeigt
werden.
Für einen stabil auf Haloperidol eingestellten Patienten bedeutet dies, dass er selbst
bei regelmäßiger Tabletteneinnahme mit einer höheren Rezidivwahrscheinlichkeit als
unter Risperidon zu rechnen hat (vgl. [Abb. 1] und [2]).
Anzumerken ist, dass es sich bei den Vorteilen von Risperidon nicht per se um einen
Substanzklasseneffekt handelt. Vielmehr ist zu diskutieren, inwieweit die Rezeptorspezifität
bzw. der Wirkmechanismus zu dem beobachteten Vorteil von Risperidon führt [9]
[10]. Der Beweis für einen Rezidivschutz in dieser Form steht bei den anderen Atypika
noch aus. Dieses hat die deutsche Zulassungsbehörden dazu veranlasst, unter den modernen
Neuroleptika vorerst nur Risperidon dezidiert für die Rezidivprophylaxe zuzulassen.
Neue therapeutische Konsequenzen
Neue therapeutische Konsequenzen
Bei chronischen Patienten mit einer entsprechenden Symptomatologie kann längerfristig
das Atypikum Risperidon gut eingesetzt werden. Die Tatsache, dass Risperidon seit
August letzten Jahres auch in Depotform zur Verfügung steht (Risperdal Consta®), lässt
unter dem Aspekt der Langfristigkeit der Therapie neue Möglichkeiten der Erzielung
einer möglichst kontinuierlichen antipsychotischen Behandlung erwarten.
Die häufig angewandte klinische Praxis, zunächst 14 Tage lang ein konventionelles
NL zu verabreichen und dann auf ein Atypikum umzustellen, wird von vielen psychiatrischen
Kliniken bereits seit längerer Zeit kritisch betrachtet. Die neuen Studienergebnisse
unterstützen diese Befürchtung nicht nur, sie deuten sogar auf eine deutliche Verschlechterung
der Langzeitprognose mit Gefährdung der psychosozialen Sicherheit hin. Die Therapiegewohnheiten
in der Region Hamburg haben sich nach Erfahrungen der Autoren in den letzten ein bis
zwei Jahren geändert. Katamnestische Daten zeigen, dass 80 bis 85 % der Patienten
nach ihrer Entlassung weiter mit Atypika behandelt werden.
Die beste Langzeitprophylaxe ergibt sich aus einer Einbindung des Patienten in ein
Gesamtkonzept. Eine gemeinsame pharmakologische Therapiestrategie von Klinik und ambulantem
Bereich ist essenziell, um den Patienten möglichst lange in seinem Umfeld zu halten
und gegebenenfalls Klinikaufenthalte zu vermeiden oder zu verkürzen. Nach Erfahrungen
aus dem niedergelassenen Bereich hat sich der Übergang aus der Klinik in die ambulante
Versorgung zu einem kontinuierlichen Prozess entwickelt. Therapieempfehlungen, welche
die Klinik ausspricht, werden in der ambulanten Weiterbetreuung fortgeführt. Dem Patienten
ist es heute möglich, sich in der ambulanten Versorgung zu „halten”. Das heißt, Krisen,
die früher zu einem erneuten Krankenhausaufenthalt geführt haben, können mithilfe
verschiedener ambulanter Angebote besser abgefangen und bewältigt werden. Für einen
niedergelassenen Nervenarzt ist es in der praktischen Tätigkeit sehr wichtig, die
Therapie der Schizophrenie nach gesicherter Diagnose immer als Langzeittherapie zu
betrachten. Dem Patienten sollte verdeutlicht werden, dass es sich um eine chronische
Erkrankung handelt. Die Medikation sollte daher nicht schaden, sicher vor Rückfällen
schützen und von allen Versorgungseinrichtungen weiter verordnet werden.
Abb. 1 Rezidivrisiko anhand einer Kaplan-Meier-Analyse der Zeit für die Risperidon- und
Haloperidol-Behandlung. Zum Studienende bestand ein signifikant höheres Rezidivrisiko
in der Haloperidol-Gruppe (60 vs. 34 %, p<0,001).
Abb. 2 Veränderung des Rezidivrisikos bei Umstellung der an der Studie partizipierenden
Subgruppen auf die Studienmedikation. Die Umstellung von Haloperidol auf Risperidon
führt zu einer Reduktion des Rezidivrisikos von 60 auf 29 Prozent (linker Teil der
Graphik). Umgekehrt waren die Daten dahingehend reproduzierbar, dass sich ein nahezu
äquivalenter Anstieg des Rezidivrisikos von 28 auf 60 Prozent zeigte, wenn eine Umstellung
von Risperidon auf Haloperidol erfolgte (rechter Teil der Graphik).
Abb. 3 Änderung des PANSS-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert nach einwöchiger Behandlung
mit Risperidon (links) oder Haloperidol (rechts). Die Punktwertverbesserung war für
Risperidon signifikant (p<0,001 gegenüber dem Ausgangswert)
Abb. 4 Mittlere Veränderungen des Gesamtwertes und der verschiedenen Subscores der Positive
and Negative Syndrome Scale für Schizophrenie, dargestellt als Änderungswerte zum
Studienende gegenüber den Ausgangswerten für die Behandlung mit Risperidon und Haloperidol.
Negative Änderungsscores bedeuten eine Symptomverbesserung, positive eine Symptomverschlechterung
(Graphik mod. nach 9).
