Einleitung
Einleitung
Der Dermatologe oder Allgemeinmediziner wird täglich von Patienten konsultiert, die
an einer bakteriell bedingten Hauterkrankung leiden. Dabei handelt es sich häufig
um Mischinfektionen mit den typischen Erregern Staphylokokken und Streptokokken. Es
ist daher nahe liegend, ein Kombinationsantibiotikum einzusetzen.
Die mittlerweile umfangreich vorliegenden Anwendungserfahrungen mit Flanamox® 500
legten die Vermutung nahe, dass diesem Präparat ein wesentlich größerer Stellenwert
in der routinemäßigen Therapie der Mischinfektionen zukommt, als bisher angenommen.
Die vorliegende Anwendungsbeobachtung soll Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit
von Flanamox® 500 in der Behandlung von Hautinfektionen unter dem Gesichtspunkt der
Anwendung bei mutmaßlicher Staphylokokken-Mischinfektion liefern. Insgesamt wurden
155 Patienten mit 168 Hautinfektionen in 15 dermatologischen Praxen beobachtet.
Patienten und Methoden
Patienten und Methoden
Zwischen September 2000 und Dezember 2000 wurden 155 Patienten, bei denen eine Hautinfektion
klinisch diagnostiziert wurde, in 15 dermatologischen Praxen im Rahmen einer einarmigen
offenen Anwendungsbeobachtung untersucht. Zu Therapiebeginn erfolgte eine Aufnahmeuntersuchung
mit klinischer Diagnosestellung, Erhebung der Symptome, Beurteilung des Schweregrades
der Erkrankung und Feststellung der bisherigen Krankheitsdauer. Nach Möglichkeit wurde
ein bakteriologischer Abstrich entnommen und als Entzündungsparameter das C-reaktive
Protein (CRP) als Ausgangs- und Endwert bestimmt. Kontrolluntersuchungen erfolgten
am 3. Therapietag und nach Therapieende. Zielparameter waren die Beurteilung der Wirksamkeit
durch Patient und Arzt sowie die Beurteilung der Verträglichkeit durch Patient und
Arzt.
Die Anwendung des Präparates erfolgte entsprechend der Gebrauchsinformation durch
orale Einnahme von je 1 Kapsel Flanamox® 500 dreimal täglich.
Die statistische Auswertung erfolgte mit den Methoden der beschreibenden Statistik.
Die Ergebnisse wurden mit Hilfe von Häufigkeitstabellen dargestellt. Hauptzielparameter
ist die klinische Responserate, die aus den Heilungs- bzw. Besserungsraten in Relation
zum Gesamtkollektiv ermittelt wird. Die sekundären Zielparameter werden gesondert
erhoben.
Ergebnisse
Ergebnisse
Insgesamt standen für die Auswertung der Daten 154 der insgesamt 155 Patienten zur
Verfügung. Ein Drop-out wurde wegen Fehlen des Abschlussstatus registriert. Insgesamt
wurden 78 männliche und 76 weibliche Patienten beobachtet. Das Alter der Patienten
lag zwischen 6 und 89 Jahren (Median 44,1 Jahre). Die gesamte Behandlungsdauer (Therapiebeginn
bis individuell letzte Kontrolluntersuchung) betrug im Mittel 8,4 Tage.
Unter Berücksichtigung von Mehrfachdiagnosen wurden insgesamt 168 Diagnosen gestellt.
52-mal (33,8 %) wurde ein Furunkel diagnostiziert, 49-mal (31,8 %) ein Erysipel. Eine
Impetigo lag 24-mal (15,6 %) vor, eine Bulla repens 5-mal (3,2 %). Sonstige Hautinfektionen
wie Abszess, impetiginisiertes Ekzem, Ulcus cruris und andere impetiginisierte Hauterkrankungen
wurden 38-mal (23,7 %) festgestellt. Die Schwere der Hauterkrankung wurde 19-mal (11,3
%) als schwer eingestuft, 119-mal als mäßig schwer (70,8 %) und 30-mal als leicht
(17,9 %) beurteilt.
Die bisherige Dauer der Erkrankung vor Therapiebeginn betrug im Mittel 6,3 Tage, sie
variierte von 2,3 Tagen bei Bulla repens bis 12,9 Tage bei sonstigen Hautinfektionen.
Eine Begleitmedikation wurde von 22 Patienten angegeben.
Die Symptome, die zu Beginn der Behandlung festgestellt wurden, bestanden in den Entzündungszeichen
Rötung bei 99,3 % der Patienten, Schwellung bei 90,3 % sowie dem Symptom Fieber in
19,5 %.
Der Wirkungseintritt wurde als Befundstatus vom Arzt am 3. Therapietag erhoben. Bei
100 Patienten (64,9 %) wurde bereits eine Heilung konstatiert, bei 25 Patienten (16,2
%) eine Besserung. Noch keinen Effekt der Therapie zeigten bis zum dritten Behandlungstag
25 Patienten, von denen 11 an einem Erysipel litten (22,5 % der an Erysipel Erkrankten).
Noch nicht beurteilbar waren 4 Patienten (2,7 %).
Das Arzturteil am individuellen Therapieende ergab als Urteil „Heilung” bei 100 (65,6
%) Patienten, „Besserung” bei 49 Patienten (31,8 %), „kein Effekt” bei 4 (2,6 %) Patienten
und in 1 Fall (0,6 %) „nicht beurteilbar”.
Zwischen den verschiedenen Diagnosen ergaben sich insofern Unterschiede, als bei Impetigo
und Bulla repens eine Heilung oder Besserung in 100 % der Fälle eingetreten ist, während
2 Patienten mit Erysipel (4,1 %) keinen Effekt der Therapie zeigten. Beim Furunkel
wurde die Wirksamkeit als „Heilung” oder „Besserung” bei 50 von 52 Patienten (96,2
%) beurteilt.
Die Therapiebewertung durch Arzt und Patienten bezüglich der Wirksamkeit (bezogen
auf die Gesamtzahl der 168 Diagnosen) lautete „sehr gut” für 66,2 % (Patientenurteil),
70,8 % (Arzturteil), „gut” für 31,2 % bzw. 29,2 %, „mäßig” 12,3 % bzw. 6,5 %, „schlecht”
1,3 % bzw. 2,6 %. Insgesamt wurden für 155 Patienten 4 unerwünschte Arzneimittelwirkungen
dokumentiert (UAW), „Diarrhö” 3-mal (die Therapiedauer war hierdurch nicht beeinträchtigt,
Restitution). In einem Fall wurde nach 2 Therapietagen am 3. Tag über Pruritus geklagt,
die Therapie wurde nicht fortgesetzt, auch hier kam es zur Restitution. Die Beurteilung
der Verträglichkeit durch Arzt und Patienten (bezogen auf die Gesamtzahl der 168 Diagnosen)
lautete „sehr gut” für 73,4 % (Patientenurteil), 88,3 % (Arzturteil), „gut” für 31,2
% bzw. 17,5 %, „mäßig” 3,2 % bzw. 2,6 %, „schlecht” 1,3 % bzw. 0,6 %.
Das CRP konnte je 2-mal bei 97 Patienten erhoben werden und zeigte in 45,4 % eine
Absenkung unter der Therapie, wobei diese bei Patienten mit Erysipel am deutlichsten
war (63,9 %) und am geringsten bei Patienten mit Impetigo (16,7 %). Bei insgesamt
55 erhobenen bakteriologischen Befunden wurde in 92,7 % eine Staphylokokkeninfektion
nachgewiesen. In 14,5 % konnten die darüber hinaus noch vermuteten weiteren Keime
nachgewiesen werden.
Diskussion/Kommentar
Diskussion/Kommentar
Flanamox® 500 der Firma Dr. August Wolff (Bielefeld) befindet sich seit April 1996
auf dem Markt, wobei es sich um eine bereits Ende der 70er Jahre entwickelte Antibiotika-Kombination
handelt, deren Weiterentwicklung im Gegensatz zu einigen anderen Ländern in Deutschland
zunächst nicht weiter verfolgt wurde. Die klinisch ausgezeichnete Wirksamkeit und
Verträglichkeit ist besonders für Infektionen im respiratorischen Bereich gut belegt
[1]
[2]
[4]. 90- bis 94-prozentige Heilungsraten erzielte 1978 Sachelariu [3] bei Patienten mit Infektionen des Atemtraktes und Haut- und Weichteilinfektionen.
Flanamox® 500 ist die Kombination eines Breitspektrumpenicillins mit einem Isoxazolylpenicillin.
Das Präparat enthält 250 mg Amoxicillin und 250 mg Flucloxacillin. Flanamox® 500 ist
für die Therapie von Mischinfektionen mit Staphylokokken und amoxicillinempfindlichen
Erregern konzipiert und deckt somit das Erregerspektrum vieler Hautinfektionen ab.
Bei häufig gestellten Diagnosen wie Erysipel und Furunkel, Impetigo und superinfiziertem
Ekzem handelt es sich nicht immer um die typischen Streptokokken- bzw. Staphylokokken-Monoinfektionen,
sondern beide Erreger können auch in Kombination vorkommen. In diesen Fällen muss
mit einem Versagen der im Normalfall indizierten Penicillin-Monotherapie gerechnet
werden, da die meisten Staphylokokken Penicillinase bilden bzw. da Flucloxacillin
nicht ausreichend gegen Streptokokken wirkt.
Bei der vorliegenden Anwendungsbeobachtung handelt es sich um die Auswertung von Daten
zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Flanamox® 500 bei verschiedenen Hautinfektionen
(wie Erysipel, Furunkel, Impetigo, superinfiziertes Ekzem u. a.) unter routinemäßigen,
praxisorientierten Anwendungsbedingungen. Als wichtigste Zielgröße wurde die klinische
Heilungs- und Besserungsrate gewählt.
Dabei bestätigt die Anwendungsbeobachtung die gute Wirksamkeit von Flanamox® 500,
die bezogen auf die Gesamtzahl der Diagnosen bei Therapieende durch den Arzt und Patienten
in der Mehrzahl als sehr gut bis gut bezeichnet wurden, wobei tendenziell das Arzturteil
etwas günstiger ausfiel. Der sekundäre Zielparameter CRP zeigte in 45 % eine Absenkung
unter der Therapie. Bei insgesamt 55 erhobenen bakteriologischen Befunden wurde in
92,7 % eine Staphylokokkeninfektion nachgewiesen. In 14,5 % wurden darüber hinaus
noch weitere Keime nachgewiesen. Die Verträglichkeit wurde nahezu übereinstimmend
als sehr gut bis gut von Arzt und Patient bewertet. Dies spiegelt sich auch in der
geringen Zahl von UAW wider. Schwere UAW wurden nicht berichtet.
In der Gesamtbeurteilung zeigte sich der Therapieerfolg zum Therapieende in einer
Heilungs- und Besserungsrate von insgesamt 97,4 % der 154 Patienten nach einer durchschnittlichen
Therapiedauer von 8,4 Tagen.
Bei dem Präparat Flanamox® 500 handelt es sich um eine sinnvolle Kombination von zwei
seit vielen Jahren bewährten Antibiotika, deren Nebenwirkungsprofil als abgeklärt
gelten kann.
Eine Besonderheit der Kombination ist der synergistische Wirkeffekt, der eine im Vergleich
zur Monotherapie relativ niedrige Dosierung von täglich 3-mal 500 mg Flanamox® bei
Patienten ab sechs Jahren gestattet.
Die Verordnung eines Antibiotikums basiert meist auf dem vermuteten ursächlichen Keimspektrum.
Da bei vielen Hautinfektionen neben Streptokokken oft eine Mischflora mit Staphylokokken
vorliegt und diese meist Beta-Laktamase bilden, ist der Einsatz eines Kombinationsantibiotikums
sinnvoll.
Die Beta-Laktamase hemmende Chemotherapeutika-Kombinationen mit Clavulansäure sind
durch eine Häufung von clavulansäurebedingten Leberschäden in der Literatur negativ
diskutiert worden. Viele Zephalosporine der dritten Generation besitzen eine so genannte
„Staphylokokkenlücke”.
Das Breitbandantibiotikum Amoxicillin hat gegenüber Penicillin V ein breiteres Wirkspektrum,
wirkt aber nicht gegen Beta-Laktamase bildende Staphylokokken, deren Anteil in Deutschland
bei über 90 % liegt. Flucloxacillin blockiert die (chromosomal mediierte) Beta-Laktamase
[6] und verhindert dadurch teilweise die Hydrolyse des Amoxicillins, was zu einer Steigerung
der Amoxicillinwirkung führt. Bei der Kombination addieren sich somit nicht nur die
Wirkungsbereiche, sondern zu der protektiven Wirkung des Flucloxacillins kommt bei
Vorliegen von Beta-Laktamase produzierenden Erregern ein zusätzlicher synergistischer
Effekt [4]
[5]
[6]
[7]
[8]. Die gute Verträglichkeit des Kombinationspräparates könnte dadurch erklärt werden,
dass im Gegensatz zur Monotherapie die beiden Substanzen nur jeweils halb so hoch
dosiert sind, möglicherweise kann die sich bisher abzeichnende geringe Exanthemrate
hierdurch erklärt werden.
Insgesamt zeigen die Ergebnisse der Anwendungsbeobachtung, dass es sich bei Flanamox®
500 um eine sehr gut wirksame und verträgliche Therapie bei Hautinfektionen handelt,
bei denen eine Mischinfektion unter Beteiligung von Staphylokokken zu vermuten ist.
Summationseffekte und synergistische Effekte der Antibiotikakombination zeichnen dieses
Präparat als nebenwirkungsarmes Antibiotikum mit einem hohen Maß an therapeutischer
Sicherheit aus. Dem Präparat könnte ein wesentlich größerer Stellenwert in der routinemäßigen
Therapie von Mischinfektionen der Haut zukommen.
Schlussfolgerung
Schlussfolgerung
Die Anwendungsbeobachtung mit Flanamox® 500 zeigt, dass ein hoher Therapieerfolg bei
verschiedenen Hautinfektionen mit mutmaßlicher Staphylokokken-Beteiligung unter praxisgerechten
Anwendungsbedingungen erzielt werden kann. Die Beobachtungsstudie vertieft die Erkenntnisse
über die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Präparates und räumt ihm einen hohen
Stellenwert in der Behandlung von Hautinfektionen ein (Abb. [1], Tab. [1], Tab. [2]).
Abb. 1 Verteilung der Diagnosen (linke Grafik) und der Symptomatik (rechte Grafik).
Tab. 1 Verteilung der Diagnosen und Therapieergebnisse in Prozent (in Klammern: Fallzahlen)
sowie der Krankheits- und Therapiedauer in Tagen. Aufgrund von Mehrfachdiagnosen ist
die Zahl der Einzeldiagnosen größer als die Patientenzahl
|
Erysipel |
Furunkel |
Impetigo |
Bulla repens |
sonstigeHautinfektion |
Gesamtzahl bzw. Durchschnitt (*) |
| Verteilung |
31,8 % (49) |
33,8 % (52) |
15,6 % (24) |
3,2 % (5) |
23,7 % (38) |
100,0 % (168) |
Schwere
(Arzturteil) |
leicht
mäßig
schwer |
20,4 % (10)
63,3 % (31)
16,3 % (8) |
9,6 % (5)
71,2 % (37)
19,2 % (10) |
4,2 % (1)
75,0 % (18)
20,8 % (5) |
-
80,0 % (4)
20,0 % (1) |
7,9 % (3)
76,3 % (29)
15,8 % (6) |
11,3 % (19)
70,8 % (119)
17,9 % (30) |
| Symptome |
Schwellung
Rötung
Pruritus
Fieber
Ulzerationen
Exanthem
sonstige |
91,8 % (46)
100,0 % (49)
18,4 % (9)
34,7 % (17)
26,5 % (13)
4,1 % (2)
20,4 % (10) |
100,0 % (52)
100,0 % (52)
9,6 % (5)
13,5 % (7)
9,6 % (5)
1,9 % (1)
32,7 % (17) |
70,8 % (17)
95,8 % (23)
41,7 % (10)
12,5 % (3)
29,2 % (7)
16,7 % (4)
37,5 % (9) |
100,0 % (5)
100,0 % (5)
40,0 % (2)
-
20,0 % (1)
-
20,0 % (1) |
78,9 % (30)
97,4 % (37)
26,3 % (10)
10,5 % (4)
42,1 % (16)
15,8 % (6)
50,0 % (19) |
90,3 % (139)
99,3 % (153)
20,1 % (31)
19,5 % (30)
22,1 % (34)
7,1 % (11)
31,8 % (49) |
| Mittlere bisherige Dauer (Tage) |
6,5 |
5,6 |
8,5 |
2,3 |
12,9 |
6,3* |
| Mittlere Therapiedauer (Tage) |
8,7 |
8,6 |
7,2 |
8,8 |
8,5 |
8,4* |
| Endstatus |
Heilung
Besserung
kein Effekt
nicht beurteilbar |
63,3 % (31)
32,7 % (16)
4,1 % (2)
- |
65,4 % (34)
30,8 % (16)
1,9 % (1)
1,9 % (1) |
79,2 % (19)
20,8 % (5)
-
- |
100,0 % (5)
-
-
- |
55,3 % (21)
36,8 % (14)
2,6 % (1)
- |
65,6 % (100)
31,8 % (49)
2,6 % (4)
0,6 % (1) |
| Arzturteil zur Wirksamkeit |
sehr gut
gut
mäßig
schlecht |
61,2 % (30)
26,5 % (13)
8,2 % (4)
4,1 % (2) |
63,5 % (33)
28,8 % (15)
5,8 % (3)
1,9 % (1) |
79,2 % (19)
20,8 % (5)
-
- |
60,0 % (3)
40,0 % (2)
-
- |
63,2 % (24)
26,3 % (10)
7,9 % (3)
2,6 % (1) |
70,8 % (109)
29,2 % (45)
6,5 % (10)
2,6 % (4) |
| Arzturteil zur Verträglichkeit |
sehr gut
gut
mäßig
schlecht |
79,6 % (39)
18,4 % (9)
2,0 % (1)
- |
76,9 % (40)
17,3 % (9)
3,8 % (2)
1,9 % (1) |
83,3 % (20)
16,7 % (4)
-
- |
80,0 % (4)
20,0 % (1)
-
- |
86,8 % (33)
10,5 % (4)
2,6 % (1)
- |
88,3 % (136)
17,5 % (27)
2,6 % (4)
0,6 % (1) |
Tab. 2 Unerwünschte Ereignisse
| Zentrum |
Patient |
Einschlussdiagnose |
Therapiedauer (Tage) |
Art des unerwünschten Ereignisses |
Aufgetreten am |
Dauer |
Restitution |
| 2 |
1 |
Furunkel |
8 |
Diarrhö |
6. Tag |
3 Tage |
ja |
| 2 |
23 |
Furunkel |
8 |
Diarrhö |
1. Tag |
1 Tag |
ja |
| 13 |
19 |
Furunkel |
2 |
Pruritus |
3. Tag |
1 Tag |
ja |
| 14 |
1 |
Furunkel |
10 |
Diarrhö |
1. Tag |
1 Tag |
ja |
Beteiligte Prüfärzte/-zentren
Dr. G. Barth, Dr. R. Schlegel-Gomez, Dr. P. B. Hoffmann, Dr. P. Brauel, Dr. U. Becker,
Dr. M. B. Hornstein, Dr. W. Wehrmann, Dr. Dr. R. Bierwirth, Dr. R. Burdinski, Dr.
W. Stieler, Dr. B. Esser, Dr. W. Knöchel, Dr. E. Koßmann, Dr. U. Büchner, Dr. B. Addicks.
Danksagung
Danksagung
Ein besonderer Dank geht an Herrn Dr. Barth und Frau Dr. Schlegel-Gomez für deren
außergewöhnlich engagierte Mitwirkung und an Herrn Dr. Klövekorn für das Ermöglichen
der Studie in seiner Praxis.
