Die Reaktionen einzelner Patienten auf die Gabe eines Medikamentes - sowohl in Hinblick
auf die Wirksamkeit als auch das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen - unterliegt
einer starken interindividuellen Variabilität. Da im Einzelfall die Reaktion bisher
nur partiell vorhersehbar ist, ergeben sich wesentliche klinische Probleme, die vom
Ausbleiben des Therapieerfolges bis hin zu schweren Arzneimittelnebenwirkungen reichen
können.
Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse kam zu dem Schluss, dass allein in den USA
jährlich etwa 100000 Todesfälle als Konsequenz von unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen
zu verzeichnen sind [6]. Obwohl diese Daten heftig kritisiert wurden [5], unterstreichen sie, wie wichtig es ist, Nebenwirkungen medikamentöser Therapien
wesentlich stärker als bisher zu berücksichtigen und Strategien zu deren Vermeidung
zu entwickeln. Dabei gilt es, die Grundlagen für die individuelle Variabilität im
Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie in Hinblick auf Wirksamkeit und Nebenwirkungen
besser zu verstehen und diagnostische Ansätze zu entwickeln, die eine verlässliche
Vorhersage und somit eine individualisierte Arzneimitteltherapie erlauben. Darüber
hinaus kann eine hohe Frequenz von Non-Respondern bzw. Arzneimittelnebenwirkungen
die Kosten-Nutzen-Relation einer gegebenen pharmakologischen Therapie beträchtlich
beeinflussen.
Verschiedenste Faktoren - wie zum Beispiel Alter, Geschlecht, Ernährungszustand, Leber-
und Nierenfunktion, Begleitmedikation oder die Grunderkrankung - beeinflussen die
Reaktion auf die Gabe eines Medikamentes. Diese Größen kann der behandelnde Arzt in
der Regel unmittelbar beurteilen und sollte
sie bei der Therapieentscheidung berücksichtigen. Darüber hinaus wurde in den letzten
Jahren zunehmend deutlich, dass auch genetische Faktoren Arzneimittelreaktion wesentlich
beeinflussen. Im Laufe der vergangenen 50 Jahre wurden verschiedenste genetische Varianten
identifiziert, die mit bestimmten Medikamenten interferieren.
Erste Beispiele waren die durch einen Mangel an Glukose-6-Phosphatdehydrogenase bedingte
Hämolyse nach der Gabe von Antimalaria-Medikamenten sowie die prolongierte Muskelrelaxation
durch Succinylcholin bei Vorliegen bestimmter Cholinesterase-Varianten. Inzwischen
sind auch verschiedene Polymorphismen in Enzymen des Medikamentenmetabolismus, in
Plasmaproteinen oder in zellulären Rezeptoren und Transportern bekannt, welche die
Reaktion auf bestimmte Medikamente beeinflussen.
Wichtig ist dabei, dass diese genetischen Variationen ohne die Gabe des entsprechenden
Medikamentes klinisch nicht manifest sind und deshalb durch eine gezielte Analytik
im Vorfeld der Therapieentscheidung erfasst werden müssen [ Abb. 1]. Die Pharmakogenomik beschäftigt sich mit dieser Interaktion zwischen medikamentöser
Therapie und individuellen genetischen Prädispositionen, die von hoher Relevanz sowohl
für die Wirksamkeit als auch für die Verträglichkeit einer bestimmten medikamentösen
Therapie ist.
Pharmakogenomik und klinische Therapie
Die pharmakogenetische Diagnostik zielt im Wesentlichen darauf ab, das Risiko für
unerwünschte Nebenwirkungen bzw. die Wahrscheinlichkeit eines Therapieversagens abzuklären.
Klinisch relevante Indikationen für die Analyse von Genfunktionen zur Vorhersage unerwünschter
Nebenwirkungen bzw. der Medikamentenwirksamkeit sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Ziel der diagnostischen Testverfahren ist dabei vor allem die Identifizierung von
Patienten, bei denen mit schweren oder sogar lebensbedrohlichen Nebenwirkungen zu
rechnen ist, oder bei denen im Falle eines Ausbleibens des Therapieerfolges schwer
wiegende Konsequenzen zu erwarten sind. Im Folgenden werden exemplarisch einige wichtige
Beispiele pharmakogenetisch relevanter Genvarianten dargestellt und ihre Bedeutung
für die Klinik diskutiert.
Thiopurin-S-Methyltransferase
Das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen ist häufig auf Störungen der Pharmakokinetik
zurückzuführen, wie zum Beispiel eine fehlende Aktivität von Enzymen, die im Metabolismus
und/oder an der Inaktivierung eines Medikamentes beteiligt sind. Konsequenterweise
ergibt sich daraus eine verlängerte und verstärkte Wirkung des Pharmakons.
Der am weitesten verbreitete Test in diesem Zusammenhang ist die Analyse der Thiopurin-S-Methyltransferase
(TPMT). Obwohl Weinshilboum und Sladek den Polymorphismus des TMPT-Gens bereits vor
etwa 20 Jahren beschrieben haben, erkannte man die Assoziation dieser Genvarianten
mit der Toxizität der Azathioprintherapie erst vor etwas mehr als zehn Jahren. Azathioprin
dient sowohl als Immunsuppressivum zur Verhinderung der Transplantatabstoßung als
auch zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Das „Prodrug” Azathioprin wird zu 6-Mercaptopurin
metabolisiert, das erst durch die Umwandlung in 6-Thiogunain-Nukleotid (6-TGN) seine
antiinflammatorischen bzw. zytostatischen Effekte entfaltet. TPMT verhindert durch
die Methylierung und Inaktivierung von 6-Mercaptopurin die Bildung der aktiven 6-TGN.
Bisher sind acht verschiedene TPMT-Genvarianten bekannt, die mit einer verminderten
Enzymaktivität assoziiert sind. Etwa 10 % aller Kaukasier sind für eine dieser Varianten
heterozygot und zeigen intermediäre TPMT-Aktivitäten [4]. Eine Homozygotie mit geringer oder fehlender TPMT-Aktivität findet sich bei ungefähr
einem von 300 Patienten. Solche Patienten können unter Therapie mit Azathioprin eine
schwer wiegende Knochenmarkdepression entwickeln. Mithilfe einer Dosisreduktion um
90-95 % kann dies aber vermieden werden, ohne den Therapieerfolg zu beeinträchtigen
[9].
Um die TPMT-Varianten nachzuweisen, stehen ein biochemischer Assay zur Bestimmung
der Enzymaktivität aus Erythrozytenlysaten und ein genetischer Test zur Erfassung
der polymorphen Allele zur Verfügung. Durch Genotypisierung der drei häufigsten TPMT-Varianten
lässt sich der TPMT-Status nur bei 80-95 % der Patienten vorhersagen. Daher würde
es nahe liegen, dem biochemischen Nachweis der Enzymaktivität den Vorrang zu geben,
da hierdurch prinzipiell 100 % aller relevanten Defekte erkannt werden sollten. Nachteile
des biochemischen Assays sind jedoch
-
sein hoher Arbeitsaufwand
-
eine eingeschränkte Validität bei unerfahrenen Anwendern
-
falsch negative Ergebnisse nach Bluttransfusion, die bei dem infrage kommenden Patientenkollektiv
nicht selten sind.
Somit ermöglicht auch der biochemische Assay keine eindeutige Vorhersage über den
TPMT-Status und setzt zudem eine beträchtliche Expertise des durchführenden Labors
voraus. Als Alternative bietet sich in Zukunft der Einsatz der DNA-Chip-Technologie
an. Sie erlaubt die simultane Bestimmung aller funktionell relevanten Genpolymorphismen
und besitzt damit einen sehr hohen prädiktiven Wert. Eine solche Abwägung hinsichtlich
des Einsatzes genetischer oder biochemischer Testverfahren lässt sich auf die meisten
wenn nicht alle pharmakogenetischen Tests übertragen, wobei im Einzellfall allerdings
Fragen bezüglich der Sensitivität, der Spezifität und der Kosteneffizienz geprüft
werden müssen.
P450-Zytochrome
Im Vergleich zur TPMT-Analytik ist die Untersuchung von Polymorphismen in Mitgliedern
der P450-Zytochrom(CYP)-Familie im klinischen Alltag bisher wesentlich seltener. P450-Zytochrome
spielen eine zentrale Rolle in der oxidativen Phase des Medikamentenmetabolismus:
Das polymorphe CYP2D6 metabolisiert etwa ein Viertel aller Medikamente, wobei 6 %
aller Kaukasier eine fehlende Aktivität des Enzyms aufweisen [10]. Über 70 verschiedene CYP2D6-Varianten sind bekannt, wobei 15 Polymorphismen - darunter
auch die häufigsten Varianten CYP2D6*4 und CYP2D6*5 - nicht funktionale Proteine kodieren.
Andere Modifikationen sind mit einer verminderten Aktivität (z.B. CYP-2D6*10), einer
veränderten Substratspezifität (z.B. CYP2D6*17) oder einer gesteigerten Aktivität
(z.B. CYP2D6*2xN) assoziiert.
Zu den über CYP2D6 abgebauten Medikamenten zählen Antidepressiva, Neuroleptika, Beta-Blocker,
Antiarrhythmika, Opiate und Phenformin. Ist die Aktivität des CYP2D6 reduziert oder
fehlt sie sogar, kann dies über einen verminderten Medikamentenabbau oder auch die
Aktivierung alternativer Metabolisierungswege zu unerwünschten Nebenwirkungen führen.
Beschrieben wurden unter anderem Assoziationen zwischen einer verminderten CYP2D6-Aktivität
und dem Auftreten kardiotoxischer Effekte bei der Therapie mit trizyklischen Antidepressiva
sowie proarrhythmische Effekte unter Therapie mit Antiarrhythmika.
Trotz der starken Evidenz, dass CYP2D6-Varianten in die Ausbildung von Nebenwirkungen
bei einer Vielzahl pharmakologischer Therapien involviert sind, ist die Genotypisierung
dieses P450-Zytochroms bisher nicht im klinischen Alltag etabliert. Mögliche Gründe
hierfür sind
-
die derzeit noch beschränkte Verfügbarkeit routinefähiger Genotypisierungsverfahren
-
die noch relativ hohen Analysekosten
-
die Tatsache, dass viele über das CYP2D6 metabolisierte Medikamente über einen breiten
therapeutischen Bereich verfügen und somit die auftretenden Nebenwirkungen häufig
von leichterer Ausprägung sind und durch eine Dosisanpassung beseitigt werden können.
Eine reduzierte Aktivität von CYP2C9 kann zu einer vermehrten Blutungsneigung unter
einer Warfarintherapie führen - dem Hauptrisiko der Therapie [8] -, wobei 8-25 % aller behandelten Patienten im Laufe eines Jahres ein Blutungsereignis
aufweisen. Eine optimierte Dosis könnte einen wesentlichen Teil dieser Blutungen verhindern.
Aufgrund starker interindividueller Schwankungen hinsichtlich der zur Erreichung und
Einhaltung der angestrebten Thromboplastinzeit (INR = „international normalized ratio”)
erforderlichen Dosierung kann sich jedoch im Einzelfall die Dosisfindung als schwierig
erweisen.
Für CYP2C9 wurden mit CYP2C9*2 und CYP2C*3 zwei allelische Varianten beschrieben,
die sowohl in vitro als auch in vivo mit einer verminderten Metabolisierung von Warfarin
einhergehen. In einer klinischen Studie wurden diese Polymorphismen mit einem reduzierten
Dosisbedarf, einer schwierigeren Dosisfindungsphase sowie vermehrten Blutungskomplikationen
assoziiert [1]. Zwei weitere Studien bestätigen den geringeren Dosisbedarf, es fand sich jedoch
kein erhöhtes Blutungsrisiko. Da die Unterschiede möglicherweise auf weitere Einflussfaktoren
wie den Vitamin-K-Status und die Schilddrüsenfunktion zurückzuführen sind, muss die
Frage, ob vor dem Beginn einer Warfarintherapie generell eine CYP2C9-Typisierung durchgeführt
werden sollte, in prospektiven randomisierten Studien unter Berücksichtigung relevanter
Kofaktoren evaluiert werden.
Weitere relevante Polymorphismen von P450-Zytochromen sind CYP2C19-Varianten mit einer
verminderten Enzymaktivität, die mit verstärkten Diazepam-Effekten und einem erhöhten
Risiko ventrikulärer Arrhythmien unter einer Terodilin-Therapie verbunden sind.
Weitere relevante Genvarianten
Transportsysteme besitzen eine wichtige Funktion bei der Aufnahme, Verteilung und
Exkretion von Medikamenten. Von der Vielzahl der heute bekannten Systeme wurde insbesondere
das „multi-drug-resistance”-Gen ABCB1, das für das P-Glykoprotein (Pgp) kodiert, intensiv
untersucht. Das P-Glykoprotein fungiert als Effluxpumpe mit einer weiten Substratspezifität
und ist sowohl an der Vermittlung der Zytostatikaresistenz als auch an der biliären
Ausscheidung von Medikamenten beteiligt.
Kürzlich wurde ein funktionell aktiver Polymorphismus im Exon 26 des ABCB1 identifiziert,
der in homozygoter Form mit erhöhten Digoxin- Plasmaspiegeln assoziiert ist [3]. Am Beispiel der Beta-2-Adrenorezeptoragonisten sowie dem Neuroleptikum Clozapin
konnte gezeigt werden, dass auch Variationen der Rezeptoren die Medikamentenwirkung
beeinträchtigen können. Entgegengesetzte Effekte mit erhöhter Sensitivität der Rezeptorvariante
und einer daraus resultierenden gesteigerten Frequenz unerwünschter Ereignisse sind
ebenfalls beschrieben. So wurde ein mit einer erhöhten Dopamin-Affinität einhergehender
Polymorphismus im Dopamin-D3-Rezeptor mit dem Auftreten von Dyskinesien nach Gabe
von Neuroleptika assoziiert [9].
Schließlich können Rezeptorvariationen auch zu unvorhersehbaren Nebenwirkungen von
Anästhetika wie Halothan führen. Dabei werden Mutationen im Ryanoidinrezeptor für
etwa 50 % der Fälle maligner Hyperthermie verantwortlich gemacht [10]: Sie führen zu einer erhöhten Sensitivität und einer übermäßigen Freisetzung von
Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Dies wiederum führt zu einer für die
maligne Hyperthermie charakteristischen Vermehrung der Muskelkontraktion sowie zu
einer Steigerung des anaeroben Glukosemetabolismus. Aufgrund der starken genetischen
Heterogenität der Mutationen (mehr als 20 verschiedene Polymorphismen sind bekannt),
ihrer variablen Penetranz und einem hohen Anteil noch nicht identifizierter Defekte
kann jedoch derzeit eine generelle präoperative Genotypisierung nicht empfohlen werden.
Als letztes Beispiel für pharmakogenetisch relevante Gene seien Ionenkanäle angeführt.
Bestimmte Medikamente (z.B. Terfenandin, Cisaprid, Thioridazin), die eine Untergruppe
der Kaliumkanäle blockieren, verlängern das QT-Intervall. Eine Reihe von Publikationen
deuten darauf hin, dass Polymorphismen im Kaliumkanal KCNE2 die Wahrscheinlichkeit
solcher Nebenwirkungen erhöhen. Da diese Untersuchungen jedoch nur relativ kleine
Kollektive berücksichtigen, müssen breiter angelegte klinische Studien diesen Zusammenhang
erst verifizieren.
Schlussfolgerungen und Ausblick
Die dargelegten Beispiele belegen das zunehmende Verständnis über die Zusammenhänge
zwischen individueller genetischer Konstitution und dem Ansprechen auf pharmakologische
Therapien. Einige dieser Erkenntnisse, wie zum Beispiel die Ermittlung des TPMT-Status
sind bereits mehr oder weniger in der klinischen Praxis etabliert. Bei den meisten
der bisher bekannten Assoziationen sind allerdings weitere klinische Studien nötig,
um eine gezielte prätherapeutische Diagnostik im Sinne einer Genotypisierung oder
eines biochemischen Tests zu rechtfertigen. Im Fokus stehen hierbei insbesondere Fragen
der Sensitivität, der Spezifität und der prädiktiven Wertigkeit einzelner diagnostischer
Nachweisverfahren. Ebenso müssen Informationen zum Einfluss von Gen-Gen-Interaktionen
sowie von oligo- und polygenen Vererbungsmodi erarbeitet werden.
Neben der medizinischen Indikation werden dabei aber auch Fragen der Kosten-Nutzenrelation
zu berücksichtigen sein. Sowohl die Medikamentenentwicklung als auch die klinische
Diagnostik muss diese Erkenntnisse aufgreifen, um bereits vor dem Start einer medikamentösen
Therapie die individuelle genetische Prädisposition eines Patienten zu definieren
und eine entsprechend individualisierte Pharmakotherapie zu ermöglichen. Letztendlich
können die gewonnenen Informationen zur Entwicklung neuer Medikamente beitragen, welche
für Menschen eines gewissen Gesundheitszustandes als sicher zu betrachten sind oder
hinsichtlich spezifischer, im Vorfeld einer Therapie diagnostisch ermittelbarer, genetischer
Prädispositionen optimiert sind.
Eine der Zukunftsstrategien für die Identifizierung weiterer pharmakogentisch relevanter
Polymorphismen wird wie bisher die gezielte Analyse möglicher, so genannter Kandidaten-Gene
sein, die sich aus pharmakokinetischen bzw. -dynamischen Kenntnissen zu einzelnen
Medikamenten ableiten. Alternativ kommen Screeningansätze unter Verwendung der DNA-Chiptechnologie
infrage, wodurch zum Beispiel alle derzeit bekannten 60000 Polymorphismen in kodierenden
Bereichen des menschlichen Genoms hinsichtlich ihrer Relevanz für die Pharmakogenetik
eines Medikamentes geprüft werden könnten.
Die absehbar weiter sinkenden Kosten für die Analyse von Polymorphismen sollten den
Einsatz dieser Strategie in großen Studien in Zukunft möglich machen. Doch nationale
und internationale Kooperationen müssen diese Bestrebungen ergänzen, um mithilfe geeigneter
Patientenkollektive insbesondere auch seltene Nebenwirkungen zu erfassen. Ziel all
dieser Bestrebungen ist letztendlich eine individualisierte Pharmakotherapie, die
sowohl unter medizinischen als auch unter Kosten-Nutzen-Aspekten einen wesentlichen
Fortschritt in der Patientenversorgung darstellen wird.
