Eine CD80-modifizierte Tumorzelllinie als therapeutische Vakzine beim Mammakarzinom - Vakzinedesign und Studienkonzeption

Zusammenfassung

Tumoren exprimieren aufgrund multipler genetischer Veränderungen Antigene, die dem Immunsystem eine Diskriminierung zwischen Tumor und gesundem Gewebe prinzipiell erlauben. Trotzdem induzieren Tumoren selten zelluläre Immunantworten. Defizienzen in der Tumorabwehr werden auf die Induktion tumorspezifischer Toleranz als Folge einer fehlenden Vermittlung kostimulatorischer Signale an T-Lymphozyten zurückgeführt. Durch Gentransfer erzielte Expression kostimulatorischer Moleküle lässt sich die Immunogenität von Mammakarzinomen in vitro substantiell verbessern. Eine entsprechend modifizierte Mammakarzinom-Variante kann als polyvalente Vakzine dienen, da multiple Tumorantigene für eine polyklonale T-Zellaktivierung zur Verfügung stünden. Die für eine therapeutische Vakzinierung im Rahmen einer klinischen Studie ausgewählte Zelllinie exprimiert eine Reihe Mammakarzinom-assoziierter Antigene (CEA, Her2/neu, MAGE-1, -2, -3, MUC-1 und SSX-2), die sie nachweislich prozessieren und präsentieren kann. Die Gentransfer-vermittelte Expression von CD80 führte zur Steigerung ihrer Immunogenität.

In der vorgestellten Phase-I/II-Studie ist das primäre Zielkriterium die Überprüfung der Verträglichkeit der Vakzinierungen von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom. Sekundäre Zielvariablen sind die Erfassung klinischer und immunologischer Reaktionen. Es soll mit sensitiven Verfahren der zellulären und molekularen Immunologie eine Bestandsaufnahme der durch die genetisch veränderten Tumorzellen in einem semi-allogenen (HLA-A* 0201-teilidentischen System) erzeugten Immunantwort vorgenommen werden. Dies betrifft sowohl Einschlusskriterien für die zu behandelnden Patientinnen bezüglich der Wechselwirkung ihrer zirkulierenden Lymphozyten mit dem Tumorzell-Inokulum sowie kontinuierliche Verlaufsbeobachtungen.

Abstract

A number of genetic alterations are required for malignant transformation. However, these mutations provide the source for tumor-associated antigens which can be recognized by cellular effectors of the immune system. Recent advances in tumor immunology - such as the improved understanding of antigen presentation as well as T cell activation - have opened new perspectives for cancer immunotherapy. The advantage of using tumor cell based vaccines is that these comprise the complete antigen pool of an individual tumor for activating polyclonal immune responses. However, the induction of antigen-specific immune responses is impaired by the fact that T cell activation is depending on additional nonspecific costimulatory signals provided by the antigen-presenting cell. The majority of solid human tumors does not express costimulatory molecules and is unable to deliver all signals required for T cell activation. In contrast, tumors often induce immunologic tolerance. Therefore, the introduction of genes encoding costimulatory molecules such as CD80 or cytokines is aimed at conferring the immunostimulatory potential of tumor cells.

We have undertaken efforts at endowing a breast carcinoma cell line expressing at least seven known tumor associated antigens with immunostimulatory competence by CD80 gene transfer. In preclinical studies this cell line was demonstrated to induce specific immune responses. We designed a phase I/II trial to administer the CD80-modified cell line to patients with metastatic breast cancer to determine the toxicities of the vaccination protocol and nature of the vaccine-induced immune response.

Schlüsselwörter

Mammakarzinom - Immuntherapie - zelluläre Vakzinierung - Immundiagnostik - CD80

Key words

Breast carcinoma - immunotherapy - cellular vaccination - immunodiagnosis - CD80

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