Pharmakologische Grundlagen
Pharmakologische Grundlagen
Im Gegensatz zum Methadon (bzw. Polamidon), bei dem es sich um einen
reinen µ-Rezeptor-Agonisten handelt, verfügt das Buprenorphin
über eine gemischte Rezeptoraffinität. Das Buprenorphin ist ein
partieller Agonist am µ-Opioidrezeptor und führt somit zu Euphorie,
Analgesie und Atemdepression.
Auf der anderen Seite handelt es sich bei Buprenorphin um einen
Antagonisten am κ-Opioidrezeptor, der verantwortlich ist für
Sedierung und Dysphorie. Im Umkehrschluss bedeutet dies, dass das Buprenorphin
am κ-Rezeptor als Antagonist für antidepressive Effekte
verantwortlich gemacht wird [1 4]. Es wird von
aufklarenden Eigenschaften und der Wiederkehr von Emotionen berichtet
[5]. Des Weiteren werden dem Buprenorphin auch
antipsychotische Effekte nachgesagt [6].
Methadon bringt hingegen vor allem am µ-Rezeptor die
euphorische, analgetische und atemdepressive Wirkung hervor und ist als
κ-Rezeptoragonist vermutlich für Dysphorie und Sedierung
verantwortlich zu machen.
Als partieller Agonist erreicht das Buprenorphin auch bei sehr hoher
Dosierung nur submaximale Wirkung und dann ein Plateau, über das hinaus
eine Dosissteigerung wirkungslos ist (Ceiling-Effekt). Aus diesem Grunde weist
Buprenorphin eine höhere therapeutische Breite auf, so dass
Überdosierungen nur sehr schwer möglich sind [3]
[7 11]. An Rhesusaffen
konnte nachgewiesen werden, dass Buprenorphin auch bei hohen Dosierungen
(10 mg/kg) keine Atemdepression verursacht [12].
Die hohe Affinität des Buprenorphin zum µ-Rezeptor gilt
als weitgehend irreversibel, agonistische Effekte können also durch
Antagonisten nur schwer aufgehoben werden. Buprenorphin verdrängt andere
Opiate aus der Rezeptorbindung und blockiert zusätzlich eingenommene
Opiate in ihrer Wirkung [13]. Aus diesem Grunde kann
es bei der Verabreichung von Buprenorphin bei einem Patienten, der Heroin oder
L-Polamidon bzw. Methadon eingenommen hat, zu entsprechenden Entzugsymptomen
kommen. Deshalb wird empfohlen Buprenorphin erst zu verabreichen, wenn die
genannten Substanzen weitgehend aus dem Körper eliminiert sind, bzw. die
ersten Entzugssymptome auftreten [14 17].
Zu den weiteren pharmakologischen Daten von Buprenorphin siehe
zusammenfassend Tab [1].
Tab. 1 Pharmakologische Daten
von Buprenorphin
| Sublingualtabletten
mit den Dosierungen: |
0,4 mg,
2 mg + 8 mg |
| Wirkdauer
(klinisch): |
24 bis 72
Std. |
| Plasmaproteinbindung: |
ca. 96 % α- und β-Globuline, nicht
Albumin |
| relative
Bioverfügbarkeit:
|
sl Tabletten 50
bis 70 % |
| Metabolisierung: |
| biliär und renal, 70 % fäkale Ausscheidung,
hohe Lipophilie, langsame Freisetzung aus dem Fettgewebe |
| Als
Nebenwirkungen sind beschrieben: |
Schwindel, Kopfschmerzen, Miosis, Übelkeit, Verstopfung,
Schweißausbruch oder Erbrechen.
Bei gleichzeitiger Gabe von
Ketokonazol (Antimikotikum), Cimetidin (H2 Blocker) und Erythromycin
(Antibiotikum) kann der Abbau von Buprenorphin gehemmt werden, d. h. es
kommt zu einer Wirkungsverstärkung.
Carbamazepine führen
zu einem beschleunigten Abbau von Buprenorphin, d. h. es kommt zu
einer Wirkungsabschwächung.
Eine HIV-Therapie mit
Proteaseinhibitoren (Ritonavir, Indinavir oder Saquinavir) führt zu einer
Wirkabschwächung von Buprenorphin (in vivo). Umgekehrt besteht keine
Einflussnahme der Proteaseinhibitorenspiegel durch Buprenorphin
[18]
[19]
|
Anwendungsbeobachtung
Anwendungsbeobachtung
Umfangreiche Vergleichsuntersuchungen über die
Entzugsbehandlung von Opiatabhängigen mit Buprenorphin versus Methadon
bzw. Levomethadon liegen nicht vor, da solche Studien von den Herstellern nicht
finanziert werden und wir entsprechend auch kein Studiendesign und über
keine übliche Forschungsforderungen erfüllende Auswertung neben
unserer anstrengenden praktischen Versorgungstätigkeit erarbeiten
konnten.
In einer Studie von Bickel et al. wurde Buprenorphin bei 45
heroinabhängigen Patienten in der Detoxifikation mit Methadon verglichen.
Als Ergebnis zeigte sich, dass Buprenorphin im Vergleich zu Methadon von den
Patienten gut vertragen wurde. Bei Buprenorphin zeigte sich ein Trend zu einer
besseren Haltequote [20 23]
.
Mit den von Paetzold et al., Scheider et al., O-Condor, Nigam et
al., Cheskin et al. und Janiri et al. [24 28]
vorgelegten Vergleichsuntersuchungen zu Buprenorphin versus Clonidin bzw.
Oxazepam und Carbamazepin, ist in unserer Praxis nichts anzufangen, da nach
unseren Erfahrungen in der klinischen Praxis nachgewiesen ist, dass die
homologe Entzugsbehandlung der Opiate eindeutig überlegen ist und
insbesondere die Haltequote bei einer Entzugsbehandlung mit Clonidin oder
Oxazepam gering ist.
Wir wollten mit den uns zur Verfügung stehenden Mitteln unsere
klinische Erfahrung auf eine bessere Grundlage stellen und bitten die
Ergebnisse auch nur in diesem Sinne zu verstehen. Wir begannen Mitte des ten
auf unserenJahres 2000 Buprenorphin (Subutex®) in der Entzugsbehandlung von
opiatabhängigen Drogenpatien vier Drogenentzugsstationen (à 15
Betten) einzusetzen. Auf der Station mit dem Schwerpunkt der Vorbereitung auf
eine sich anschließende stationäre Entwöhnungsbehandlung,
führten wir einen Vergleich zwischen Methadon- bzw.
Polamidon®-Entzügen und Subutex®-Entzügen durch. Insgesamt
wurden 60 Patienten in diese Untersuchung einbezogen, wobei die folgenden zwei
Gruppen gebildet wurden:
-
Heroinkonsumenten, die nur vom Heroin zu entziehen waren
(Monoabhängige).
-
Langjährig Methadon- bzw. Polamidonsubstituierte, die zur
Entgiftung von Methadon bzw. Polamidon in unsere stationäre Behandlung
kamen und keinen Beikonsum aufwiesen, der eine zusätzliche Medikation
erforderlich machte.
In diesen zwei Gruppen wurde jeweils die Hälfte der Patienten
mit Methadon oder L-Polamidon® entzogen, die andere Hälfte wurde mit
Subutex® entgiftet.
Entzugsschemata
Entzugsschemata
Bei einer Entzugsbehandlung von Heroin mit Methadon bzw. Polamidon
wurden am ersten Tag 2 × 1 ml Methadon
(= 10 mg) oder Polamidon® (= 5 mg) verabreicht
und ab dem zweiten Tag des stationären Aufenthaltes alternierend eine
tägliche Reduktion um vier Tropfen (= 1 mg)
durchgeführt.
Bei der Entzugsbehandlung von Methadon oder Polamidon® mit
Methadon oder Polamidon® erfolgte am zweiten Tag eine Verminderung der
Ausgangssubstitutionsmenge um 1 ml und dann eine weitere tägliche
Reduktion um jeweils 0,5 ml bis auf 2 ml. Danach wurde
entsprechend wie oben dargestellt um täglich vier Tropfen
(= 1mg) bis auf Null reduziert.
Bei der Entzugsbehandlung bei reinen Heroinkonsumenten mit
Subutex® wurde nach einem Schema vorgegangen, wie es in der Tab. [2] dargestellt ist.
Tab. 2 Entzugsschemata
Subutex®
|
bei Heroinkonsum |
bei Methadon-/Polamidonkonsum |
|
1.
Tag
|
2 × 4
mg |
2 × 8
mg |
|
2.
Tag
|
2 × 4
mg |
2 × 8
mg |
|
3.
Tag
|
4 mg - 0
- 2 mg |
8 mg -0
- 6 mg |
|
4.
Tag
|
2 × 2
mg |
6 mg - 0 -
7,2 mg |
|
5.
Tag
|
2 mg - 0
- 1,2 mg |
6 mg -
0 - 6 mg |
|
6.
Tag
|
2 × 1,2 mg |
2 × 4 mg |
|
7.
Tag
|
1,2 mg - 0
- 0,4 mg |
4 mg -
0 - 2 mg |
|
8.
Tag
|
0,4 mg - 0
- 0,4 mg |
2 × 2 mg |
|
9.
Tag
|
0,4 mg - 0
- 0 |
2 mg - 0
- 1,2 mg |
|
10. Tag
|
abgesetzt |
weiter wie
Schema bei Heroinkonsumenten, sodass am 14. Tag das Subutex®
abgesetzt wurde. |
Bei der Entzugsbehandlung von Polamidon®-/Methadonkonsumenten
mit Subutex® wurden alle Patienten bis auf 4 ml
Methadon/Polamidon® herunterdosiert (tägliche Reduktion der
Methadondosis um 0,5 ml) und dann auf Subutex® entsprechend dem Schema in
Tab. [2]. Sehr wichtig war dabei, dass die
erste Gabe des Subutex® 24 Std. nach Erhalt der letzten
Methadon/Polamidon®-Dosis erfolgte, um entsprechend heftige Entzugssymptome
zu vermeiden.
Untersuchungsinstrumente
Untersuchungsinstrumente
Eingesetzt wurde ein Untersuchungsbogen, der sich eng anlehnt an
einen Bogen, wie er in der Psychiatrischen Universitätsklinik Basel
verwandt wurde [26]
.
Die Patienten wurden jeweils am Morgen eines Tages von der
Krankenpflege hinsichtlich der Entzugssymptome entsprechend dem
Untersuchungsbogen befragt. Die Bewertung gliederte sich folgendermaßen:
0 = nicht vorhanden, 1 = wenig,
2 = mittel und 3 = stark vorhanden.
Im Verlauf der Anwendungsbeobachtung wurde deutlich, dass nicht alle im
Untersuchungsbogen aufgeführten Kriterien sich als tauglich erwiesen.
Insbesondere die Items Puls, Blutdruck, Tremor, Muskelverspannungen,
epileptischer Anfall, Wahnideen, Halluzinationen, Miosis und Mydriasis erwiesen
sich als nicht signifikant zur Beschreibung eines Entzugssyndroms bei
Opiatabhängigen.
Als Zielparameter der Anwendungsbeobachtung wurden die folgenden
Kriterien gewählt:
Ergebnisse
Ergebnisse
Es wurden 30 drogenabhängige Patienten, die während der
Entzugsbehandlung Buprenorphin erhielten, mit 30 Patienten, die mit Methadon
bzw. L-Polamidon® behandelt wurden, verglichen. Die demographischen Daten
(Geschlecht, Schulbildung, Berufsausbildung und Alter) zeigten in den
verschiedenen Gruppen keine wesentlichen signifikanten Unterschiede (siehe Tab.
[3]
).
Bei Bildung einer Gesamtsumme aller Entzugssymptome pro Tag ergibt sich das
folgende Bild:
Im Vergleich von Methadon versus Subutex beim reinen Heroinentzug
schneidet das Methadon bzw. Polamidon besser ab, als das Subutex was die
Kupierung der Entzugssymptome anbetrifft.
Zu Beginn der Entzugsbehandlung kommt es beim Methadon zu einem
geringer ausgeprägten Entzugssyndrom als beim Subutex, welches bis zum
fünften Tag anhält. Danach kommt es am sechsten und siebten Tag zu
einem leichten Anstieg der Entzugssymptome auch über das Niveau der mit
Subutex entgifteten Patienten und fällt dann am achten Tag wieder unter
das Niveau der mit Subutex entgifteten Patienten (siehe Abb.
[1]).
Tab. 3 Demographische Daten
der
Stichprobe
| Fallgruppe |
Entgiftung
von Heroin mit Methadon n = 15 |
Entgiftung von Heroin mit Subutex®
n = 15 |
Entgiftung von Methadon mit Methadon
n = 15 |
Entgiftung von Methadon mit Subutex®
n = 15 |
|
männlich
|
60 % |
70 % |
70 % |
60 % |
|
weiblich
|
40 % |
30 % |
30 % |
40 % |
|
Durchschnittsalter
|
29 |
34 |
30 |
31 |
|
Heroinkonsumbeginn
(Durchschnitt)
|
21 |
26 |
18 |
20 |
|
Heroinkonsumdauer
|
2-10 Jahre |
3-8 Jahre |
5-14 Jahre |
6-15 Jahre |
|
Kokainkonsum
|
100 % |
93 % |
90 % |
100 % |
|
Kokaineinstiegsalter
|
20 |
26 |
21 |
22 |
|
Methadonsubstitution (Jahre)
|
- |
- |
1-6
Jahre |
1-7 Jahre |
|
Methadondosis
|
- |
- |
3-14
ml |
2-17 ml |
|
Ergebnis der Behandlung
|
|
|
|
|
|
Abbruch
|
30 % |
26 % |
35 % |
30 % |
|
Entgiftung
|
70 % |
74 % |
65 % |
70 % |
Abb. 1 Vergleich Heroinentzug
mit Methadon versus Subutex
Bei den Patienten, die vor Beginn der Entgiftung mit Methadon
substituiert waren und vom Methadon entziehen wollten, stellt sich ein anderes
Bild dar:
Hier erweist sich, dass Subutex dem homologen Entzug mit Methadon
als deutlich überlegen (siehe Abb. [2]).
Abb. 2 Vergleich Methadonentzug
mit Methadon versus Subutex
Bei Betrachtung der Entzugssymptome im Einzelnen war auffällig,
dass bei der Entzugsbehandlung der reinen Heroinabhängigen mit Methadon
folgende Entzugssymptome geringer ausgeprägt auftreten als bei der
Entgiftung mit Subutex:
Gliederschmerzen, Appetitlosigkeit, Schlafstörungen,
Ruhelosigkeit und Dysphorie bzw. Reizbarkeit (siehe Abb. [3]).
Abb. 3 Entzugssymptome bei
Heroinkonsumenten - Subutex versus Methadon
Hingegen treten folgende Entzugssymptome bei der Entgiftung mit
Subutex weniger in Erscheinung:
Schwitzen, Tränen oder Nasenfluss, Gänsehaut, Hitze und
Kältegefühl, Durchfall, Bauchkrämpfe, Erbrechen und Verlangen
nach Drogen (siehe Abb. [4]).
Abb. 4 Entzugssymptome bei
Heroinkonsumenten - Subutex versus Methadon
Bei Betrachtung der einzelnen Entzugssymptome bei den mit Methadon
bzw. Polamidon substituierten Drogenabhängigen stellt sich das folgende
Bild dar:
Bei den mit Subutex entgifteten Patienten treten weniger
Entzugssymptome im Bereich Hitze- und Kältegefühl, Ruhelosigkeit,
Bauchkrämpfe, Schwitzen, Appetitlosigkeit, Dysphorie bzw. Reizbarkeit,
Schlafstörungen und Verlangen nach Drogen auf (siehe Abb.
[5]).
Abb. 5 Entzugssymptome bei
Heroinkonsumenten - Subutex versus Methadon
Hingegen treten unter der Medikation mit Subutex folgende
Entzugssymptome häufiger auf als bei der Gabe von Methadon:
Gliederschmerzen, Durchfall und Erbrechen (siehe Abb.
[6]).
Abb. 6 Entzugssymptome bei
Heroinkonsumenten - Subutex versus Methadon
Gleich häufig treten die folgenden Entzugssymptome auf:
Tränen oder Nasenfluss und Gänsehaut (siehe Abb.
[7]).
Abb. 7 Entzugssymptome bei
Heroinkonsumenten - Subutex versus Methadon
Darüber hinaus gibt es aus den bisherigen klinischen
Erfahrungen folgende Beobachtungen bzw. Aussagen der Patienten, die mit
Buprenorphin entzogen wurden, zu berichten:
Viele der drogenabhängigen Patienten in den
Buprenorphin-Gruppen berichteten unter Buprenorphin über ein Gefühl
der „Klarheit” bzw. „Wachheit”, welches sie bei
früheren Entzügen unter Polamidon® bzw. Methadon so nicht erlebt
hatten.
Dies entspricht einer Vergleichsuntersuchung von Buprenorphin und
Methadon im Rahmen einer Erhaltungstherapie Opiatkranker [5]
.
Die Patienten beschrieben darüber hinaus ihren psychischen
Zustand als deutlich realitätsbezogener als im Rahmen von
methadongestützten Entzugsbehandlungen.
Dieses Gefühl von mehr „Klarheit” und
„Wachheit” wurde von vielen Patienten als sehr angenehm erlebt
und führte dazu, dass sie sich besser mit einer anstehenden
Langzeitentwöhnungsbehandlung auseinander setzen konnten. Auf der anderen
Seite berichteten jedoch auch einige Patienten, dass sie diese Gefühle von
Klarheit und Wachheit kaum ertragen können, da sie ihnen als fremd
entgegen treten.
Die klinischen Erfahrungen besagen darüber hinaus, dass zu
Beginn der Entgiftungsbehandlung (Induktionsphase) unter Buprenorphin
häufiger dysphorische Zustände auftraten, die einhergingen mit einer
subjektiv erlebten Unterdosierung. Darauf musste dann häufig mit einer
entsprechenden Bedarfsmedikation von Buprenorphin reagiert werden, die bis zu
2 × 4 mg Subutex zusätzlich täglich
betrug. Bis dann die entsprechende Einstiegsdosis bzw. Umstellungsdosis
gefunden wurde, konnten ein bis zwei Tage vergehen. Bei entsprechender
Dosiserhöhung trat dann schnell ein allgemeines Wohlbefinden auf und mit
der Entzugsbehandlung konnte rasch begonnen werden.
Zusammenfassung der Ergebnisse
Zusammenfassung der Ergebnisse
Buprenorphin stellt nach unserer Einschätzung eine viel
versprechende Alternative zum Methadon dar.
In der Entgiftung von Mono-Heroinkonsumenten scheint
Methadon/Polamidon® etwas überlegen zu sein.
Langjährig mit Methadon/Polamidon substituierte Patienten
kommen aber mit Buprenorphin in der Entzugsbehandlung von
Methadon/Polamidon® deutlich besser zurecht, insbesondere was die
Ausprägung von Entzugssymptomen anbelangt (vgl. Abb. [3]). Darüber hinaus scheint die Entzugsbehandlung
mit Subutex® forcierter als mit ausschleichender
Methadon/Polamidon®-Dosierung möglich zu sein.
Insbesondere treten nach unseren Beobachtungen deutlich weniger
Entzugssymptome nach der letzten Medikamentengabe von Subutex® auf, als bei
Polamidon® bzw. Methadon. Dies entspricht der bei anderen Untersuchungen
gemachten Erfahrungen [24]. Auch Patienten, die dem
Buprenorphin anfangs skeptisch gegenüberstanden, kamen damit subjektiv
überraschend gut zurecht und konnten dann dies auch eingestehen.
Schwierigkeiten können in den ersten Tagen der
Entgiftungsbehandlung bei der Umstellung auf Buprenorphin auftreten, vor allem
bei den langjährig mit Methadon/Polamidon® substituierten Patienten,
so dass zu Beginn der Entzugsbehandlung deutlich höher als auch in der
Literatur beschrieben, dosiert werden muss (ggf. bis zu 16 oder 20 mg
täglich). Diese Erfahrungen finden sich auch in anderen
Drogenentzugseinrichtungen wieder [29]
.
Unter Buprenorphin treten weniger depressive
Verstimmungszustände im Gesamtverlauf der Entgiftung auf, als unter der
Gabe von Methadon/L-Polamidon®. Dies wird auch in anderen Untersuchungen
bestätigt [30]
. Auch
konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung der Depressivität bei
Substituierten zu einer Verminderung des Opiatbeikonsums beiträgt
[31]
. Eine Studie von Kosten
gelangt sogar zu der Auffassung, dass es sich bei Buprenorphin um ein
schnellwirkendes Antidepressivum handelt [4].
Bezüglich der Haltequote haben sich keine auffälligen
Unterschiede im Vergleich zur Studie von Bickel et al. [20], die eine bessere Haltequote bei einer
Entzugsbehandlung mit Buprenorphin aufwies, zwischen den vier Patientengruppen
ergeben.
