Die Expression der ζ-Kette des T-Zell-Rezeptors als Prognosemarker bei Kopf-Hals-Karzinomen

Zusammenfassung

Hintergrund: Die ζ-Kette ist als wichtiger Bestandteil des T-Zell-Rezeptors (TCR) an der intrazellulären Signaltransduktion beteiligt und nimmt eine essenzielle Rolle bei der Aktivierung von T-Zellen und der konsekutiven Induktion der zellulären Immunantwort ein. Bereits mehrfach wurde eine ungenügende Immunantwort bei Patienten mit fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches beschrieben. Die Expression der ζ-Kette des TCR wurde vergleichend in Lymphozyten des peripheren Blutes (PBL) und zusätzlich in den tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) identifiziert und mit dem klinischen Verlauf der Erkrankung korreliert.

Methode: Es wurden TIL und PBL von 47 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches untersucht. Die Expression der ζ-Kette und CD3 wurde mittels Doppelfärbung am Durchflusszytometer quantifiziert. Hierzu wurde eine intrazelluläre Färbung mit einer Oberflächenfärbung kombiniert.

Ergebnisse: Im Vergleich zu Normalspendern (n = 23) ist die Expression der ζ-Kette bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches (n = 47) signifikant reduziert (p < 0,002), und zwar umso stärker, je fortgeschrittener das Tumorstadium war. Bei 11 Patienten wurde die Expression der ζ-Kette auf den Lymphozyten des peripheren Blutes direkt mit der auf den tumorinfiltrierenden Lymphozyten verglichen. Unabhängig vom Tumorstadium ist der Verlust der ζ-Kette in Lymphozyten die aus dem Tumor selbst gewonnen wurden, wesentlich ausgeprägter als in den Lymphozyten des peripheren Blutes. Der Verlust der ζ-Kette des TCR korreliert auch mit der Progression der Erkrankung, d. h. die Patienten, die ein Rezidiv entwickelten, hatten bereits bei der Primärdiagnose statistisch signifikant erniedrigte Werte der ζ-Kette im Vergleich zum Ursprungswert geheilter Patienten.

Schlussfolgerung: Der Verlust der ζ-Kette dokumentiert einen systemischen Immundefekt beim Kopf-Hals-Karzinom, der auch bereits bei frühen Stadien der Erkrankung vorhanden sein kann. Neben der Therapie der lokoregionären Erkrankung sollten daher zukünftige therapeutische Maßnahmen zur Anwendung kommen, die eine Stärkung der systemischen Immunabwehr induzieren.

Abstract

Introduction: The ζ-chain as an important component of the T cell receptor (TCR) is involved in the transduction of intracellular signals and is therefore critical for T cell activation and subsequent induction of an anti-tumor response. In patients with squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) several mechanisms of immune suppression have been described. The expression of the TCR ζ-chain of both peripheral blood lymphocytes (PBLs) and tumor infiltrating lymphocytes (TILs) has been analysed in patients with SCCHN and correlated to clinical data.

Methods: TIL and PBL from 47 patients with SCCHN were obtained. To determine expression of the ζ-chain in both PBLs and TILs, double immunostaining with mAbs and flow cytometric analysis was performed. The technique combined an intracellular staining with a surface staining.

Results: As compared to healthy controls (n = 23), ζ-chain expression was significantly reduced (p < 0.002) in patients with SCCHN (n = 23) with lowest expression in those with UICC VI disease. Our results show a tight correlation between the loss of ζ-chain expression and the clinical aggressiveness of the tumor. Higher tumor stages frequently show a higher loss of the ζ-chain. In 11 patients ζ-chain expression of the PBL could be compared with TIL. Independent of the tumor stage the loss of the ζ-chain expression is much higher in TIL than in PBL. The loss of the ζ-chain expression also correlates with the progression of the disease. Patients with a high loss of the ζ-chain expression develop a recurrence more frequently.

Conclusion: The loss of the ζ-chain documents a systemic immune defect, which even occurs in early tumor stages. Additionally to locoregional approaches future therapeutic strategies should also focus on systemic immunemodulation.

ζ-Kette - Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches - SCCHN - Immuntherapie - Gentherapie

ζ-chain - Squamous cell carcinoma of the head and neck - SCCHN - Immunotherapy - Genetherapy

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