Charakteristik und Studienergebnisse der pegylierten Interferone α-2a und α-2b

Einleitung

Die Pharmakokinetik der so genannten Standardinterferone, d. h. das nicht modifizierte Interferon α-2a oder Interferon α-2b, ist zur Supprimierung der Virusreplikation bei einer Hepatitis-C-Infektion denkbar ungeeignet. Standardinterferone sind nämlich durch eine sehr kurze Halbwertzeit gekennzeichnet, so dass es charakteristischerweise zu kurzfristig hohen Plasmakonzentrationen kommt, aber an den therapiefreien Tagen bei dem üblichen 3 · 3 Millionen-IE-Schema, also dienstags, donnerstags und Wochenende, kein wirksamer Interferonspiegel im Blut vorliegt (Abb. [1]). Zusätzlich ist vorstellbar, dass durch die immer wieder kurzfristigen hohen Plasmakonzentrationen (unter Berücksichtigung der Dosisabhängigkeit bei Interferon-induzierten Nebenwirkungen) Intensität und Ausmaß verschiedener Interferon-assoziierter Nebenwirkungen entsprechend ungünstig beeinflusst werden. Unter Berücksichtigung der pharmakokinetischen Eigenschaften der Standardinterferone umfassten weitergehende Forschungsbemühungen hinsichtlich pharmakokinetisch verbesserter Interferone vor allen Dingen die Entwicklung von Interferonen, die einen kontinuierlich hohen Wirkstoffspiegel bieten und außerdem nur einmal wöchentlich appliziert werden müssen (Abb. [1]). Grundvoraussetzung für eine derartige Weiterentwicklung war eine entsprechend sehr lange Halbwertzeit der zu entwickelnden Interferonart. Idealerweise würden solche Interferone die Virusreplikation des Hepatitis-C-Virus ununterbrochen supprimieren, was letztendlich in höhere dauerhafte Ansprechraten münden könnte. Mittlerweile liegen zwei pharmakokinetisch weiterentwickelte pegylierte Interferone, Interferon α-2a und Interferon α-2b, vor. In der nachfolgenden Übersicht soll auf die entsprechenden Eigenschaften und erste Studienergebnisse zur Mono- und Kombinationstherapie der beiden pegylierten Interferone eingegangen werden.

Abb. 1 Pharmakokinetik retardierter (PEG-Interferon α-2b) und nicht retardierter (Interferon α-2b) Interferone.

Pegylierung von Interferon α

Durch die Bindung von Interferon α an Polyethylenglykol (PEG) gelang die gewünschte Optimierung der Pharmakokinetik des bisherigen α-Interferons. Hierbei wird das α-Interferon-Protein durch Polyethylenglykol quasi wie in einer Klarsichthülle vor dem enzymatischen Abbau geschützt, wodurch sich die Halbwertzeit erheblich verlängert, allerdings je nach Art der verwandten PEG-Kette in unterschiedlichem Ausmaß. In Abb. [2] sind die entsprechenden Moleküle der beiden PEG-Interferone dargestellt. Für Interferon α-2b wurde ein lineares PEG mit einem Molekulargewicht von 12 kDalton (Abb. [2] a) gewählt, wodurch sich die Halbwertzeit von Interferon α-2b auf etwa 30-40 Stunden verlängern ließ. Für Interferon α-2a wählte man ein verzweigtes PEG mit einem Molekulargewicht von 40 kDalton (Abb. [2] b) und man erreicht auf diese Weise eine Halbwertzeit von etwa 60-80 Stunden.

Abb. 2a Molekül des verzweigten pegylierten Interferons α-2a.

Abb. 2b Molekül des linearen pegylierten Interferons α-2b.

Studienergebnisse zur Monotherapie der Hepatitis C mit PEG-Interferonen

Für die Monotherapie mit beiden PEG-Interferonen zur Behandlung der chronischen Hepatitis C konnte in vergleichenden Untersuchungen die Überlegenheit des jeweiligen PEG-Interferons gegenüber einer Standardbehandlung mit 3 Mio. Einheiten Interferon 3 x pro Woche nachgewiesen werden. In einer kombinierten vierarmigen Phase-II/III-Studie mit Interferon α-2b erhielten 1219 HCV-infizierte Patienten entweder 0,5, 1,0 oder 1,5 µg/kg Körpergewicht PEG-Interferon α-2b 1 x pro Woche oder 3 Mio. IU Standardinterferon α-2b 3 x pro Woche für ein Jahr verabreicht. Zu einem dauerhaften Ansprechen (definiert als negative HCV-PCR 24 Wochen nach Therapieende) unter dem Standardinterferon kam es bei 12 % der Patienten, demgegenüber betrug die Ansprechrate unter 1,0 µg/kg PEG-Interferon α-2b 25 %, unter 1,5 µg/kg PEG-Interferon α-2b betrug die Ansprechrate 23 % [1]. In einer weiteren Phase-III-Studie wurden klinische Wirksamkeit und Sicherheit von PEG-Interferon α-2a verglichen mit dem Standardinterferon α-2a bei der initialen Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C. Innerhalb der zweiarmigen Studie erhielten insgesamt 531 Patienten entweder 180 µg PEG-IFN α-2a 1 x wöchentlich subkutan über 48 Wochen oder nicht modifiziertes IFN α-2a (während der ersten 12 Wochen 6 Mio. Einheiten (IU) 3 x wöchentlich, danach über 36 Wochen 3 Mio. IU 3 x wöchentlich). Das Ergebnis der Intent-to-treat-Analyse zeigte am Ende der Nachbeobachtungsphase (Woche 72) ein deutlich besseres Ansprechen unter PEG-Interferon α-2a mit 39 % der Patienten, die eine anhaltende Senkung der Viruslast aufwiesen, gegenüber nur 19 % unter dem nicht modifizierten Interferon α-2a-Präparat (p = 0,001) [2]. Beide Behandlungsgruppen waren vergleichbar hinsichtlich Häufigkeit und Schweregrad von unerwünschten Ereignissen.

Studienergebnisse zur Therapie der Hepatitis B mit PEG- Interferonen

Mittlerweile liegen in Abstract-Form auch die ersten Daten zum Einsatz von PEG-Interferon α-2a zur Behandlung der chronischen Hepatitis B vor [3]. Innerhalb dieser ersten Pilotstudie wurden Wirksamkeit und Sicherheit einer 24-wöchigen Behandlung von 3 verschiedenen Dosierungen (90, 180 und 270 µg) von 40 kDalton PEG-Interferon α-2a 1 x wöchentlich versus Roferon (4,5 Mio. IU 3 x pro Woche) zur Behandlung der chronischen Hepatitis B untersucht. Insgesamt wurden 194 Erwachsene, die bislang keine Interferonbehandlung erhalten hatten und weniger als sechs Monate Nukleosidanalogatherapie aufwiesen, in die Studie aufgenommen. Alle Patienten wiesen ein HBs-Antigen, ein HBe-Antigen und messbare HBV-DNA sowie in der Histologie Zeichen einer chronischen Hepatitis-B-Infektion und erhöhte Lebertransaminasen auf. Es erfolgte eine Randomisierung in vier Armen: Roferon 4,5 Mio. IU 3 x wöchentlich oder PEG-Interferon α-2a 90, 180 oder 270 µg 1 x pro Woche. Zwischenanalysen zeigten eine schnellere und signifikant stärkere Abnahme der quantitativen HBe-AG-Spiegel sowie eine größere Abnahme der HBV-DNA unter dem PEG-Interferonarm im Vergleich zu der Therapie mit Roferon [3].

Studienergebnisse zur Kombinationstherapie der Hepatitis C mit PEG-Interferonen und Ribavirin

Unter der Therapie mit Interferon α-2b plus Ribavirin konnten anhaltende virologische Ansprechraten von um die 40 % bei der Behandlung der Hepatitis C erreicht werden. Mit Verfügbarwerden der pegylierten Interferone erfolgten entsprechende Untersuchungen, um zu evaluieren, ob sich mit der Kombination aus PEG-Interferon und Ribavirin eine weitere Verbesserung der Ansprechraten erreichen lässt. In einer großen multinationalen Studie wurden 1530 Patienten mit chronischer Hepatitis C entweder zu Interferon α-2b 3 Mio. Einheiten s. c. 3 x pro Woche plus 1000 bis 1200 mg Ribavirin pro Tag oral, PEG-Interferon α-2b 1,5 µg/kg 1 x pro Woche plus 800 mg Ribavirin pro Tag oral oder PEG-Interferon α-2b 1,5 µg/kg pro Woche für 4 Wochen, dann 0,5 µg/kg pro Woche s. c. plus Ribavirin 1000-1200 mg pro Tag für 48 Wochen randomisiert. Primärer Endpunkt der Studie war die anhaltende virologische Responserate (definiert als nicht nachweisbare Hepatitis-C-Virus-RNA im Serum 24 Wochen nach Beendigung der 48-wöchigen Kombinationstherapie [4]. Unter der Kombination von Ribavirin und der höheren Dosis PEG-Interferon ergab sich eine signifikant höhere anhaltende virologische Responserate (54 %) als bei der niedrigeren PEG-Interferon-Dosis-Gruppe (47 %), oder in der Standardinterferon-Gruppe (47 %) (Abb. [3]). Insbesondere Patienten mit HCV-Genotyp I wiesen eine besonders ausgeprägte Besserung der anhaltenden Ansprechrate von 42 % versus 34 % im niedrig dosierten PEG-Interferon/Ribavirin- und nur 33 % im Standardinterferon/Ribavirin-Arm auf. Patienten mit Genotyp II und III sprachen zu fast 80 % in allen drei Behandlungsarten an. Weitere Subanalysen zeigten, dass die Wahrscheinlichkeit eines dauerhaften virologischen Ansprechens auch von der Ribavirin-Dosis abhängt, so dass dementsprechend auf eine gewichtsadaptierte Ribavirin-Gabe bei einem entsprechenden Behandlungsversuch zu achten ist.

Abb. 3 Dauerhafte Ansprechraten bei Hepatitis C mit PEG-IFN α-2b + Ribavirin versus nicht modifiziertem Interferon α-2b + Ribavirin.

Die Ergebnisse zur Kombinationstherapie mit verzweigtem PEG-40-kDalton-Interferon α-2a plus Ribavirin sind bislang erst in Abstract-Form vorgestellt worden [5]. Nach 48-wöchiger Therapie und sechsmonatiger Nachbeobachtung wurde für nicht pegyliertes Interferon α-2b (3 Mio. IU 3 x wöchentlich) plus Ribavirin bei 45 % der Patienten ein dauerhaftes virologisches Ansprechen registriert. Die Monotherapie mit 180 µg verzweigtem PEG-40-kDalton-Interferon α-2a (plus Plazebo) führte bei 30 % der Patienten zu einem dauerhaften Verschwinden des Virus; und mit der Kombination von 180 µg verzweigtem PEG-40-kDalton-Interferon α-2a plus Ribavirin (1000-1200 mg täglich) konnte bei 56 % der Patienten ein virologisches Ansprechen erreicht werden. Erneut zeigte sich insbesondere ein Vorteil bei Patienten mit Genotyp I. Hinsichtlich der Nebenwirkungen konnte in dieser Studie aufgezeigt werden, dass es unter PEG-Interferon α-2a in Kombination mit Ribavirin zu signifikant weniger Nebenwirkungen (Depression, Fieber, Müdigkeit, Reaktion an der Einstichstelle) kam als unter Interferon α-2b plus Ribavirin.

Weitergehende Untersuchungen zur Lebensqualität und Arbeitskraft unter einer PEG-40-kDalton-Interferon-α-2a-Behandlung versus einer nicht modifizierten Interferon-α-2a-Behandlung plus Ribavirin wiesen eine deutlich bessere Lebensqualität und besseren Erhalt der Arbeitskraft bzw. Leistung bei den Patienten, die mit PEG-Interferon behandelt wurden, auf. Die Anzahl der durchschnittlichen wöchentlichen Arbeitsstunden, die aufgrund von gesundheitlichen Problemen unter der Hepatitis-Behandlung nicht wahrgenommen werden konnten, betrug bei den Patienten, die mit dem pegyliertem Interferon behandelt wurden, 0,2 Stunden pro Woche gegenüber 8,7 Stunden bei den Patienten mit der Interferon/Ribavirin-Kombinationsbehandlung [6].

Schlussbemerkung

Durch die Pegylierung von Interferonen wurde ein entscheidender Fortschritt erzielt. Erste Ergebnisse zum Einsatz der pegylierten Interferone zur Behandlung der Hepatitis B und C weisen auf verbesserte virologische Ansprechraten hin. Gleichzeitig zeigen sich vergleichbare, wenn nicht sogar geringere Nebenwirkungsraten unter den neuen Therapieformen. Die günstigen Auswirkungen des pegylierten Interferons auf die Compliance und der damit verbundene verbesserte Anwendungskomfort der Interferon-Therapie für den Patienten weisen klare Vorteile auf und konnten in Ansätzen bereits als Verbesserung der Lebensqualität unter der Interferon-Behandlung dokumentiert werden. Pegylierte Interferone in Kombination mit Ribavirin können als neue Standardtherapien bei der Behandlung der Hepatitis C angesehen werden. Für die Hepatitis B fehlen noch die abschließenden Auswertungen aus den laufenden Studien, bevor auch hier ein ensprechender Standardwechsel vollzogen werden kann.

Literatur

• 1 Lindsay K L, Trepo C, Heintges T. et al . A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon α-2b to interferon α-2b as initial treatment for chronic hepatitis C.  Hepatology. 2001;  34 395-403
• 2 Zeuzem S, Feinman S V, Rasenack J. et al . PEG-interferon α-2a in patients with chronic hepatitis C.  New Engl J Med. 2000;  343 1666-1672
• 3 Cooksley W EG, Piratvisuth T, Wang Y J. et al . 40 kda peginterferon alfa-2a: efficacy and safety results from a phase II, randomized, actively controlled, multicenter study in the treatment of HBeAG positive chronic hepatitis B.  Hepatology. 2001;  34 349A
• 4 Manns M P, , McHutchison J G, Gordon S C. et al . PEG-interferon α-2b plus Ribavirin compared with Interferon α-2b plus Ribavirin for initial treatment for chronic hepatitis C: a randomized trial.  Lancet. 2001;  358 958-965
• 5 Fried M W, Schiffman M L, Reddy R K. et al . Pegylated (40 kDa) interferon α-2a in combination with ribavirin: Efficacy and safety results from a phase III, randomized, actively controlled, multicenter study.  Gastroenterology. 2001;  120 (Suppl 1) 55
• 6 Perrillo R P, Thuluvath P J, Rothstein K. et al . Improved work productivity, safety, and quality of life with pegylated (40 kDa) interferon alfa 2a therapy in the treatment of chronic hepatitis C.  Hepatology. 2000;  32 362a