Neurovulnerabilität der Hippokampusformation bei der posttraumatischen Belastungsstörung

Inhaltsübersicht

Zusammenfassung

In der Kernspinresonanztomographie zeigen Patienten, die unter einer Posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) leiden, eine Atrophie der Hippokampusformation. Unter Berücksichtigung des Verlaufsmodells psychischer Traumatisierung wird diskutiert, ob dieses Phänomen als Ursache, Folge oder sekundäre Begleiterscheinung der PTBS zu bewerten ist. Darüber hinaus wird die Frage aufgegriffen, ob eine Atrophie auf bestimmte Regionen bzw. Zellpopulationen begrenzt ist und welcher pathophysiologische Mechanismus zugrunde liegt. Hierzu verweisen die Autoren auf Stressmodelle, welche eine reversible Atrophie der Dendriten von CA3-Pyramidenzellen zeigen und nehmen an, dass die Aktivierung einer Glukokortikoid- und Glutamat-Hypersensibilitätskaskade für die Atrophie verantwortlich ist. Schließlich wird diskutiert, wie diese Befunde mit der paradoxen Regulation der Stressachse bei PTBS-Patienten zu vereinbaren sind. Die Autoren schlussfolgern, dass ein interdisziplinäres Forschungsdesign erforderlich ist, um die Verlaufsgestalt der PTBS unter Berücksichtigung psychodynamischer und molekularbiologischer Aspekte zu erfassen.

Neurovulnerability of the Hippocampus Formation in Posttraumatic Stress Disorder -Update State of Research and of Research Hypotheses

Magnetic resonance imaging shows reduced hippocampal volume in patients with posttraumatic stress disorder (PTSD). With reference to a model for the course of psychotraumatic development, the authors discuss whether this phenomenon should be considered the cause of PTSD, the effect, or an epiphenomenonally concurrent symptom such as substance abuse. In addition, the question is addressed as to whether atrophy is limited to certain regions or cell populations and which pathophysical mechanisms can feasibly be in effect.There are relevant animal models which indicate a reversible atrophy of apical dendrites in pyramidal neurons in the CA3 region, suggesting that the reversible atrophy may coincide with activation of a hypersensitivity cascade of glucocorticoids and excitatory amino acids receptors. Finally, the authors link the endocrinological alterations of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in PTSD to these neuroanatomical findings. They conclude that in order to understand the time course of traumatic stress, interdisciplinary research which includes psychodynamic and neurobiological aspects of PTSD will be necessary.

Die posttraumatische Belastungsstörung

Die Diagnose der posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS; ICD-10: F43.1) findet im klinischen Alltag eine zunehmende Bedeutung. Der auslösende Stressor wird nach Dilling [1] definiert als:

„Ein belastendes Ereignis oder eine Situation außergewöhnlicher Bedrohung oder katastrophalen Ausmaßes (kurz oder lang anhaltend), das fast bei jedem eine tiefe Verzweiflung hervorrufen würde”.

Die symptomatische Folge wird als Triade von Intrusionen, Vermeidungsverhalten und erhöhtem Erregungsniveau beschrieben. Epidemiologische Studien weisen auf eine Lebenszeitprävalenz der PTBS um 7,8 % [2]. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine PTBS nach einem Psychotrauma entsteht, ist abhängig von der Art des Ereignisses. Bei sexuellem Missbrauch liegt nach Resnik et al. [3] die Prävalenzrate bei 57 %, bei Gewaltverbrechen über 25 % [4] und nach Verkehrsunfällen beläuft sich die Ein-Jahres-Prävalenz auf ca. 10 % [5]. Das Komorbiditätsspektrum ist breit gefächert. Zahlreiche Studien beschreiben eine Anamnese sexualisierter Gewalt bei Patienten mit somatoformen Störungen [6] und Borderline-Störungen [7]. Bei Patienten mit dissoziativer Identitätsstörung (den so genannten „Multiplen Persönlichkeiten”) wird in 95 % von gewaltsamen Formen körperlicher und sexualisierter Gewalt in der Vorgeschichte berichtet [8]. Depressivität und Dysphorie gehören zu den regelmäßigen Befunden Überlebender des Holocausts [9]. Chronifizierte Formen der PTBS können in eine Persönlichkeitsänderung nach Extrembelastung übergehen (ICD-10: F62.0).

Psychotrauma und Gedächtnis

Die neurobiologische Grundlage der PTBS ist Gegenstand der Forschung und wurde bereits in einer Vielzahl von Übersichtsarbeiten diskutiert [10] [11] [12]. Befunde aus der funktionellen Bildgebung, Elektrophysiologie und Molekularbiologie haben zu übergreifenden neurobiologischen bzw. psychobiologischen Modellvorstellungen geführt. In diesem Zusammenhang hat die Hippokampusformation eine besondere Bedeutung. Sie spielt für die Funktion des Kurzzeitgedächtnisses und der Konsolodierung des Langzeitgedächtnisses eine entscheidende Rolle [13]. Zahlreiche Studien an PTBS Patienten haben ein defizitäres Profil der Gedächtnisleistung bei Vietnamveteranen [14] [15] [16] und Opfern von sexuellem Missbrauch in der Kindheit beschrieben [17].

Die Hippokampusformation spielt bei der räumlichen und zeitlichen Erfassung von Sinneseindrücken eine entscheidende Rolle. Die massive Ausschüttung von Neurohormonen - wie es in traumatischen Situationen der Fall ist - führt nach neurobiologischen Modellvorstellungen u. a. zu einer Fehlfunktion der Hippokampusformation. Wahrnehmungseindrücke werden nicht mehr kategorial erfasst, sondern als zusammenhanglose Sinneseindrücke olfaktorischer, visueller, akustischer oder kinästhetischer Art wahrgenommen. Bessel van der Kolk [10] [12] hat dieses Phänomen so zusammengefasst:

„Because the hippocampus has not played its usual role in helping to localize the incoming information in time and space, these fragments continue to lead to isolated existence. Traumatic memories are timeless and ego-alien.”

Hiernach kommt es zu einer Desynchronisation im Zusammenspiel des sog. impliziten und expliziten Gedächtnisses. Die Hippokampusformation ist für das explizite Gedächtnis von zentraler Bedeutung. Es steht für die bewusste Wahrnehmung und Initialisierung von Handlungen. Das implizite Gedächtnis ist sublaminal (unbewusst) organisiert. Das Corpus amygdaloideum (Mandelkern) hat für das implizite Gedächtnis und für die affektive Bewertung von Sinneseindrücke eine wichtige Funktion. Im Kontext von Psychotraumastörungen wird spekuliert, dass die ankommenden traumatischen Reize nicht hippokampal in das Bewusstsein eingespeist (im expliziten Gedächtnis) und gespeichert, sondern amygdaloid (im impliziten Gedächtnis) fragmentiert werden. Im Flashback werden fragmentierte Gedächtnisinhalte reaktualisiert, die sich in der traumatischen Situation verfestigt haben.

Atrophie der Hippokampusformation bei der posttraumatischen Belastungsstörung

Modellvorstellungen zur hippokampalen Fehlfunktion bei Psychotraumastörungen sind empirisch nur lückenhaft belegt. Die Befunde stützen sich auf heuristische Modelle von Gedächtnis bzw. Gedächtnisleistung, elektrophysiologische Befunde und Untersuchungen mit Hilfe der funktionellen Bildgebung. Mit der Kernspinresonanztomographie können Daten zur Volumetrie der Hippokampusformation bei PTBS Patienten erhoben werden. In Tab. [1] sind 4 Studien zusammengefasst, die sich mit diesem Thema auseinandergesetzt haben.

Kernspinresonanztomographie der Hippokampusformation bei Patienten mit einer PTBS
Autoren	Probanden	Kontrolle	Ergebnis
Bremner et al. [18]	26 männliche Vietnamveteranen mit einer chronischen PTBS	Parallelisierung in Bezug auf Alter, Geschlecht, Rasse und Körpergröße (N = 22)	→Volumenminderung des rechten Hippocampus um 8 % (signifikant) und des linken Hippokampus um 3,8 % (nicht signifikant) → Nach Kontrolle für sozioökonomischen Status, Schulbildung und Alkoholkonsum besteht nur noch ein Trend für dieses Ergebnis → Rechtshirnige Hippokampusatrophie korrelierte mit verbalen Kurzzeitgedächtnisstörungen
Gurvits et al. [19]	7 männliche Vietnamveteranen mit einer chronischen PTBS	7 Vietnamveteranen ohne PTBS und 8 Probanden ohne Kriegseinsatz und Psychotraumatisierung in der Vorgeschichte	→ Es bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Kontrollgruppen → Signifikante bilaterale Volumenminderung der Hippokampi (26 % links/22 % rechts) → Berücksichtigung von Alkoholkonsum führte zur Abschwächung des Signifikanzniveaus → Hippokampusatrophie korrelierte mit dem Ausmaß des Gefechtstraumas
Stein et al. [20]	21 Frauen mit sexuellem Missbrauch in der Vorgeschichte. Nur 15 Frauen dieser Population wiesen eine PTBS auf	→Kontrollgruppe (N = 21) wies kein Psychotrauma in der Anamnese auf → Parallelisierung in Bezug auf Alter, Geschlecht, Körpergröße, Körpergewicht, Händigkeit und sozioökonomischer Status → Kontrollgruppe weist weniger Alkoholgenuss in der Vorgeschichte auf, jedoch vergleichbarer Konsum zum Untersuchungszeitpunkt	→ Frauen mit einem sexuellen Missbrauch in der Vorgeschichte hatten eine signifikante Volumenminderung um 4,9 % des linken Hippokampus. Rechts zeigte sich eine Atrophie um 2,9 % ohne Signifikanz →Das linke Hippokampusvolumen korrelierte signifikant mit dissoziativen Symptomen (rs = -0.73) → Hippokampusatrophie zeigte sich bei Frauen mit Hinweisen auf eine erhöhte Glukokortikoidrezeptorsensitivität [21]
Bremner et al. [22]	17 Opfer (5w/12m) von schwerer physischer und sexualisierter Gewalt in der Kindheit mit einer PTBS	→ Parallelisierung (N = 17) mit Alter, Geschlecht, Rasse, Schulbildung, Körpergröße, Händigkeit und Jahre des Alkoholkonsums	→Signifikante Atrophie (12 %) des linken Hippokampus, Atrophie des rechten Hippokampus (5 %) ohne einen statistischen Nachweis auf Signifikanz

Tab. 1: Kernspinresonanztomographie der Hippokampusformation
Alle 4 Studien weisen auf eine Atrophie der Hippokampusformation hin. Im Vergleich der Ergebnisse bleibt offen, ob dieses Phänomen bilateral oder unilateral auftritt.

Alle Studien [18] [19] [20] [22] stimmen in der Volumenminderungen der Hippokampusformation zwischen 5,0 % und 26,0 % bei Patienten mit einer PTBS und/oder Psychotrauma in der Vorgeschichte überein. Uneinheitlich sind die Ergebnisse, ob dieses Phänomen bilateral [19] oder unilateral [18] [20] [22] auftritt. Eine unidirektionale Lateralisation besteht nicht.

Eine Atrophie der Hippokampusformation ist regelmäßig bei Anfallsleiden, Erkrankungen des ischämischen Formenkreises [23] und der Demenz vom Alzheimer Typ [24] anzutreffen. Auch bei schizophrenen [25] [26] und depressiven Störungsbildern [27] [28] [29] konnte eine Hippokampusatrophie nachgewiesen werden. Der M. Cushing zeichnet sich durch einen Hyperkortisolismus und eine Hippokampusatrophie aus, die nach therapeutischer Intervention reversibel ist [30]. Rezidivierende Depressionen weisen endokrinologisch ebenfalls einen Hyperkortisolismus auf. Im Gegensatz hierzu ist bei der PTBS der Kortisolspiegel erniedrigt und das Cortico-Releasing-Hormon (CRH) erhöht [31]. Dieses Phänomen ist als paradoxe Dysregulation der Stressachse (HPA-Paradox) bei der PTBS bekannt geworden.

Aus diesen Befunden lassen sich folgende Fragen ableiten:

• Ist die Atrophie der Hippokampusformation als Ursache, Folge oder sekundäre Begleiterscheinung der PTBS zu werten?

• Handelt es sich bei der Hippokampusatrophie um eine selektive Vulnerabilität bestimmter Zellpopulationen bzw. Regionen?

• Welche Botenstoffe bzw. welche Rezeptoren sind an dem Pathomechanismus der Hippokampusatrophie beteiligt?

Ist die Atrophie der Hippokampusformation als Folge, Ursache oder sekundäre Begleiterscheinung der PTBS zu werten?

Diese Frage betrachten wir, indem wir das Verlaufsmodell der psychischen Traumatisierung nach Fischer und Riedesser [32] heranziehen (siehe Abb.1). Es umfasst im einzelnen die Phasen der prätraumatischen Antezendenzbedingungen - traumatische Situation - Reaktion und traumatischer Prozess. Ein traumatischer Prozess tritt ein, wenn der Übergang in die postexpositorische Erholungsphase dauerhaft scheitert. Er kann näher untergliedert werden in die zeitnahe Einwirkungsphase des Traumas (bis ca. 14 Tage bis 4 Wochen postevent) und die Phase der Verfestigung. Der traumatische Prozess kann auf der Zeitachse unterschiedliche Symptomkonstellationen hervorbringen, die sich durch ein breitgefächertes Komorbiditätsspektrum auszeichnen (s. o.). Nathan und Fischer [33] haben typische Verlaufsmuster der PTBS im traumatischen Prozess beschrieben (siehe Abb. [1]) und einen PTBS Angst-, Sucht-, Dissoziations- und leistungskompensatorischen Typ identifizieren können.

Als Ursache für die Atrophie des Hippokampus werden in der Literatur 3 Hypothesen diskutiert, die schematisch in Abb. [1] dargestellt sind (I, II, III).

Abbildung 1: Atrophie der Hippokampusformation im Verlaufsmodell der Psychotraumatisierung: Zur Darstellung kommt ein adaptiertes Verlaufsmodell der Psychotraumatisierung (modifiziert nach Fischer & Riedesser, 1999). 3 Hypothesen (I,II,III) zur Atrophie des Hippokampus werden dargestellt. Erklärung siehe Text.

ad 1:

Die erste Hypothese (I, siehe Abb. [1]) besagt, dass die Atrophie der Hippokampusformation bereits vor der Psychotraumatisierung bestanden hat und als Risikofaktor für die Entwicklung einer PTBS gewertet werden kann. Für diese Hypothese sprechen sowohl Zwillingsstudien als auch Befunde aus der Intelligenzforschung. Zwillingsstudien haben eine signifikante Konkordanz zur Entwicklung einer PTBS unter Vietnam Veteranen ergeben [34]. Ein niedriger Intelligenzquotient gilt als gesicherter Risikofaktor für die Entwicklung einer PTBS [35]. Retrospektiv konnte gezeigt werden, dass Vietnamveteranen, die eine PTBS entwickelt haben, zum Zeitpunkt der Musterung einen niedrigeren Intelligenzquotient [36] und häufiger sogenannte neurologische „soft signs” (z. B. Aufmerksamkeitsdefizite, Hyperaktivität, Lernschwäche usw.) aufgewiesen haben [37]. Ursache für diese neurologischen und neuropsychologischen Merkmale kann hypoxischer Stress unter der Geburt sein, der eine selektive Schädigung u. a. der Hippokampusformation nach sich zieht.

ad 2:

Die zweite Hypothese besagt, dass die Atrophie der Hippokampusformation ursächlich mit dem Psychotrauma verknüpft ist und unabhängig von der Entwicklung einer PTBS auftritt (II, siehe Abb.1). Diese Hypothese wurde von Sapolsky [38] aufgegriffen, indem er auf die Bedeutung der Schwere des Kriegstraumas als entscheidende Kovariable in den Untersuchungen von Gurvits et al. [19] aufmerksam gemacht hat. Ebenso ist zu bedenken, dass in der Studie von Stein et al. [20] lediglich 15 von 21 missbrauchten Frauen an einer PTBS leiden.

Leider fehlen Studien, die, analog zum Verlaufsmodell der Psychotraumatisierung [32], die Psychodynamik der traumatischen Situation in neurobiologische Fragestellungen einbeziehen.

ad 3:

Die dritte Hypothese besagt, dass die Atrophie der Hippokampusformation als Folge der PTBS zu werten ist (III, siehe Abb.1). Für diese Überlegung sprechen Prävalenzraten der PTBS und Untersuchungen im Tiermodell. Die Wahrscheinlichkeit, eine PTBS nach einem belastenden Lebensereignis zu entwickeln, ist von der Art der Traumatisierung abhängig (s. o) und divergiert zwischen 57 % (sexueller Missbrauch) und ca. 10 % (Verkehrsunfälle). Dies spricht gegen die Hippokampusatrophie als Risikofaktor, da die Wahrscheinlichkeit Opfer einer Vergewaltigung zu werden, kaum von der Größe des Hippokampus abhängig sein kann. Darüber hinaus wird die Hypothese III tierexperimentell gestützt. So konnten Czeh et al. [39] an Halbaffen (Tupaia belangeri), die einem chronischem Stressmodell ausgesetzt waren, einen Rückgang des N-Acetyl-Aspartat (sensibler Marker für Neuronenschaden) in vivo um 13 % nachweisen. Passend hierzu gelang es Schuff et al. [40] an Vietnamveteranen, die an einer PTBS erkrankt waren (N = 7), eine Reduktion von N-Acetyl-Aspartat im rechten Hippokampus um 18,2 % im Proton-Magnet-Resonanz-Spektroskopie darzustellen. Untersuchungen von McEven & Magarinos [41] konnten in einem Stressmodell eine reversible, selektive Vulnerabilität apikaler Dendriten in der CA3 Region des Hippokampus nachweisen; diese Befunde werden uns noch beschäftigen.

In der Summe überwiegen die Argumente, die den Prozessverlauf der PTBS als primäre Ursache der Hippokampusatrophie sehen. Hieraus ergeben sich wichtige Implikationen für die Prävention der PTBS. Sie sollte nach zielgruppenorientierten Kriterien, wie es z. B. im Rahmen der Opferhilfe [42] und im militärischen Bereich [43] vorgeschlagen wurde, erfolgen.

Dennoch müssen Einwände geltend gemacht werden, welche die Vermutung eines strengen Zusammenhanges von traumatischem Prozess und Hippokampusatrophie relativieren. Bremner et al. [22] haben darauf aufmerksam gemacht, dass das Ausmaß der Atrophie nicht mit der Zeit korreliert, die seit dem Psychotrauma vergangen ist. Bisher blieb in einer prospektiven Untersuchung von Bonne et al. [44] der Nachweis einer Hippokampusatrophie bei Patienten mit einer PTBS 6 Monate nach einem ernsthaften Autounfall aus. De Bellis et al. [45] konnten bei 44 Kindern und Jugendlichen mit der Diagnose einer PTSD lediglich ein kleineres zerebrales Volumen im Vergleich zur Kontrollgruppe (N = 61) nachweisen; eine selektive Hippocampusatrophie zeigte sich nicht. Darüber hinaus haben Yehuda [46] und Sapolsky [38] darauf hingewiesen, dass der Alkoholkonsum als Begleiterscheinung der PTBS als primäre Ursache für die Atrophie in den aufgeführten Studien in Betracht gezogen werden muss [47]. Neben diesen Unebenheiten, die es erschweren, dem Forschungsstand eine klare Richtung zu geben, ist die Übertragbarkeit von Tiermodellen auf den Menschen grundsätzlich problematisch. Dies gilt besonders für die PTBS, da ein kleinster gemeinsamer Nenner dessen fehlt, was einer PTBS im Tiermodell entspricht.

Handelt es sich bei der Hippokampusatrophie um eine selektive Vulnerabilität bestimmter Zellpopulationen bzw. Regionen?

Diese Fragestellung ist unmittelbar mit den anatomischen Besonderheiten des synaptischen Verschaltungsmusters der Hippokampusformation verknüpft. Topographisch handelt es sich bei der Hippokampusformation um eine bilaterale subkortikale Struktur im Temporallappen, die trilaminär organisiert ist. Sie besteht aus der Area dentata und dem Hippokampus (Cornu ammonis) im engeren Sinne. Area dentata und Hippokampus sind über eine dreisynaptische Verschaltung [48] in besonderer Weise verbunden (siehe Abb. [2] und Abb. [4]).

Abbildung 2: Dreisynaptische Verschaltung der Hippokampusformation (Ratte): Axone des entorhinalen Cortex (TP = Tractus perforans) bilden mit den Dendriten der Körnerzelle (g) im S. molekulare (M) die erste glutaminerge Synapse. Die Axone der Körnerzellen, sogenannte Moosfasern, sind über eine zweite Schaltstelle mit den Pyramidenzellen der CA3-Region verbunden. Dieser Zelltyp steht über Schafferkollateralen und kommissuralen Projektionen mit den CA1-Pyramidenzellen in Verbindung. Abkürzungen: O = Stratum oriens, P = S. pyramidale, R = S. radiatum, LM = S. lakunosum molekulare, M = S. molekulare, AD = Area dentata, H = Hilus dentatus

Vom entorhinalen Cortex erreichen die Axone des Tractus perforans das äußere Stratum (S) molekulare der Area dentata und bilden mit den Dendriten der Körnerzelle die erste Synapse. Die Axone der Körnerzelle, sogenannte Moosfasern, haben synaptische Kontakte mit den Pyramidenzellen der CA3-Region im S. lucidum. Bevor die Axone der CA3-Pyramidenzelle den Hippokampus über die Fimbrie verlassen, geben sie die Schafferkollateralen ab, welche die CA1-Pyramidenzelle innervieren. Die Schafferkollateralen bilden mit den Pyramidenzellen der CA1-Region die dritte glutaminerge Synapse. Die exzitatorische Neurotransmission dieser 3 hintereinander geschalteten glutaminergen Synapsen wird durch ein System von Rückwärts- und Vorwärtshemmung der Zwischenneurone reguliert. Die Zwischenneurone werden zytomorphologisch [49] und histochemisch durch ihren Gehalt an Neuropeptiden charakterisiert [50] [51] [52] [53]. Cholinerge reziproke Verbindungen bestehen insbesondere zwischen Hippokampusformation und dem Septum im basalen Vorderhirn.

Die Ursache für die Ähnlichkeit des histopathologischen Bildes im Hippokampus bei Epileptikern [54] und Krankheiten des ischämischen Formenkreises wurde schon Anfang dieses Jahrhunderts kontrovers diskutiert. Spielmeyer [23] sieht in den „ungünstigen vaskulären Zirkulationsverhältnissen” den „lokalen Faktor für die elektive Vulnerabilität” dieses Gebietes im Ammonshorn. Das ortsbestimmende Moment ist die Gefäßversorgung. Vogt und Vogt [55] sind die Hauptvertreter der Gegenhypothese und suchen die Ursache für die selektive Vulnerabilität in den inneren Bedingungen der Gewebsteile. Vogt und Vogt sprechen von „Pathoklise” und verstehen darunter die Neigung topistischer Einheiten, auf spezifische Schädlichkeiten leicht mit bestimmten Veränderungen zu reagieren. Die Ursache der Pathoklise liegt in den „physikochemischen Eigenschaften” dieser Einheiten.

Abbildung 3 : Ischämische Hippokampusformation infolge einer Kreislaufstörung beim Menschen (Orginalabbildung aus Spielmeyer, 1925). Örtlich selektiver Neuronenausfall im Sommerschen Sektor (CA1). Zu beachten ist die scharfe Abgrenzung zur CA3-Region (siehe Pfeilspitze). Abkürzungen: AD = Area dentata

Nachdem gezeigt werden konnte, dass diese Hirngebiete eine besonders hohe Blutzirkulation in der frühen Reperfusionsphase nach einer vorübergehender Ischämie haben [56] [57], sind die Modellvorstellungen von einer vaskulären Ursache der selektiven Hirngewebsschädigung abgerückt.

Abhandlungen, welche sich mit der Vulnerabilität von Subregionen in der Hippokampusformation im Stress beschäftigt haben, sind - im Gegensatz zur Epilepsie und Ischämieforschung- Einzelfälle. McEven und Magarinos [41] konnte eine reversible Atrophie der apikalen Dendriten in der CA3-Region des Hippokampus nachweisen. Czeh et al. [39] gelang es, in einem Stressmodell an Halbaffen einen Rückgang der Proliferationsrate von Vorläufern der Körnerzellen (-33 %) in der Fascia dentata post mortem immunhistochemisch zu zeigen.

Auch wenn diese Befunde ein vollständiges Bild vermissen lassen, so ist doch davon auszugehen, dass die Atrophie der Hippokampusformation auch bei Stress auf einen Pathomechanismus zurückzuführen ist, der - im Sinne einer Pathoklise an neurobiologische Besonderheiten des Krankheitsbildes und charakteristische physikochemische Eigenschaften bestimmter Zellpopulationen in der Hippokampusformation gebunden ist.

Welche Botenstoffe bzw. Rezeptoren sind an dem Pathomechanismus der Hippokampusatrophie beteiligt?

Um diese Frage aufzugreifen, ist es hilfreich, einen Blick auf Befunde der molekularbiologischen Ischämie- und Epilepsieforschung zu werfen. Die Entdeckung des exzitatorischen Neurotransmitters Glutamat hat die Entdeckung seiner Neurotoxizität mit sich geführt [58]. Diese Beobachtung ist die Grundlage des exzitotoxischen Konzepts von Olney [59], nach dem die präsynaptische Freisetzung von Glutamat potentiell in der Lage ist, postsynaptisch Zellen zu schädigen.

Jørgensen und Diemer [60] vermuteten eine extensive Freisetzung von Glutamat in der CA1-Region unter der Ischämie, welche sich 1984 mit Hilfe der Mikrodialysetechnik [61] bestätigt hat [62] [63]. Diese extensive Freisetzung von Glutamat könnte somit die Ursache für die topistische Neurodegeneration der Pyramidenzellen in der CA1-Region des Hippokampus sein. Ergänzend zu dieser Vorstellung vermuten andere Autoren z. B. [64], dass die Ursache für die selektive Vulnerabilität bei Ischämie und Epilepsie in einer gemeinsamen pathophysiologischen Endstrecke liegt. Durch die Beschädigung des inhibitorischen Systems entstehen paroxysmale Entladungen, die eine Störung des osmotischen Gleichgewichts der Zelle verursachen. Erhöhte intrazelluläre Kalziumkonzentration leitet eine Vielzahl von Mechanismen ein, an deren Ende der Zelltod steht. Nach dieser Theorie soll die Gamma-Amino-Buttersäure (GABA) Inhibition der Interneurone in der Hippokampusformation in dem Zeitraum vor dem CA1-Pyramidenzellverlust geschwächt sein und zu einer Übererregung der CA1-Pyramidenzellen beitragen. Übererregung wäre somit Ausdruck einer geschwächten Inhibition.

McEven et al. [65] haben im Stressmodell eine Atrophie der apikalen Dendriten der CA3-Pyramidenzellen 21 Tage nach einer täglichen Applikation von Kortikosteroiden beschrieben. Auch psychosozialer Stress verursacht diese morphologischen Veränderungen sowohl bei Ratten [66] als auch bei Halbaffen [67]. Elektronenmikroskopische Untersuchungen konnten zeigen, dass diese Atrophie mit Alterationen der Moosfasernterminalen im S. lucidum der CA3-Region einhergeht [68].

Dieses histopathologische Bild kann durch die Applikation von folgenden Pharmaka verhindert werden:

1. NMDA-Rezeptorblocker

2. Glukokortikoid-Synthese-Blocker

3. Benzodiazepine

4. Tianeptine

Hieraus lassen sich Rückschlüsse ziehen, die auf ein Störung des Gleichgewichtes zwischen dem inhibitorischen und exzitatorischen System unter extremem Stress hindeuten. Die Freisetzung von Glutamat ist unter Stress im Hippokampus und anderen Hirnregionen erhöht [65]. Durch die Applikation von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Glutamat-Rezeptorantagonisten kann die Atrophie der apikalen Dendriten abgewendet werden. Darüber hinaus bleiben die morphologischen Veränderungen in der CA3-Region nach Gabe eines Glukokortikoid-Syntheseblockers aus. Dieser Befund schließt den Kreis zum exzitatorischen System, da die Rezeptorbindung von Glutamat von der Kortisolkonzentration beeinflusst wird [69]. Die Kaskade endet via NMDA-Rezeptoren in einer neurotoxischen intrazellulären Kalziumkonzentration. Möglicherweise trägt eine Dysfunktion des inhibitorischen Systems ebenfalls zu diesem Pathomechanismus bei, da Benzodiazepine (z. B. Adinazolam) eine Atrophie der Dendritenbäume in der CA3-Region verhindern.

Tianeptin - ein atypisches trizyklisches Antidepressivum-, welches die Serotonin-Wiederaufnahme steigert, ist ebenfalls in der Lage, die Atrophie abzuwenden. Eine mögliche Erklärung besteht darin, dass Serotonin - wie Kortisol - die Rezeptorbindung von Glutamat am NMDA-Rezeptor steigert [70] [71]. Sinkt die extrazelluläre Serotoninkonzentration durch die Gabe von Tianeptin, verringert sich indirekt die Rezeptorbindung von Glutamat. Diese Überlegung widerspricht sich jedoch mit pharmakologischen Studien, die den Selektiven-Serotonin-Rückaufnahmehemmern bei der Behandlung der PTBS eine besondere Bedeutung beimessen [72].

Abbildung 4: Verschaltungsmuster einer CA3-Pyramidenzelle und eines Interneuron des Hippokampus im Stressmodell (modifiziert nach Johansen, 1993 und McEven & Magarinos, 1997).

Die CA3-Pyramidenzellen werden u. a. durch die glutaminergen Moosfasern, welche im Stratum lucidum enden, innerviert. Axonkollateralen innervieren GABAerge Interneurone. Axone der CA3-Pyramidenzelle verlassen den Hippokampus über die Fimbrie. Zuvor geben sie Schafferkollateralen ab, die CA1 Pyramidenzellen innervieren. Durch Glukokortikoide und psychosozialen Stress kommt es zu einer Atrophie der apikalen CA3-Dendritenbäume. NMDA-Antagonisten, Benzodiazepine, Glukokortikoidrezeptorantagonisten und Tianeptine wirken protektiv.

Zusammenfassend weisen die Befunde aus der experimentellen Pharmakologie darauf hin, dass im Stressmodell Glukokortikoide und Glutamat synergistisch das exzitatorische System hypersensibilisieren und hierdurch im Tiermodell an der Atrophie der Dendritenbäume in der CA3-Region beteiligt sind. Das Gleichgewicht von Exzitation und Inhibition wird zusätzlich vom serotonergen, GABAergen und cholinergen System (Afferenzen aus dem Septum) beeinflusst.

Wirft man einen Blick auf die molekurarbiologischen Stress-, Ischämie- und Epilepsiemodelle, so zeigen die Befunde in der Hypersensibilisierung des exzitatorischen Systems eine gemeinsame pathophysiologische Endstrecke.

Wie lassen sich diese Befunde mit einem erniedrigten Kortisolspiegel bei PTBS-Patienten in Einklang bringen, der möglicherweise sogar schon in der akuten traumatischen Situation besteht [46]? Das Phänomen des erhöhten CRH-Spiegels [73] in Kombination mit einem erniedrigten Kortisolspiegel [31] ist als paradoxe Dysregulation der Stressachse (HPA-Paradox) bekannt geworden. Dies steht im Gegensatz zum Stressmodell, das sich durch einen Hyperkortisolismus auszeichnet. Yehuda [46] hat hierzu eine Hypothese entwickelt, welche die hippokampale Veränderung über eine Hypersensibilsierungskaskade des exzitatorischen Systems erklärt. Ihre Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass PTBS-Patienten eine erhöhte Anzahl und Empfindlichkeit von Glukokortikoidrezeptoren aufweisen [21]. Darüber hinaus konnte im Dexamethasontest eine erhöhte negative Feedback-Regulation des Kortisolspiegels nachgewiesen werden [46]. Diese Befunde haben zur Überlegung geführt, dass das HPA-Paradox auf eine erhöhte negative Feedback-Regulation zurückzuführen ist. Eine Hypersensibilisierung des Glukokortikoidrezeptors könnte eine Erklärung sein, warum ein niedriges Kortisol bei PTBS-Patienten die Vulnerabilität hippokampaler Neuronenverbände steigert. Es bleibt unklar, warum im Ischämie- und Epilepsiemodell vorzugsweise die CA1-Region einen Verlust an Pyramidenzellen aufweist und das Stressmodell primär morphologische Alterationen in der CA3 nach sich zieht.

Ausblick

Wir schlussfolgern, dass die Ursache für die Hippokampusatrophie bei der PTBS einer heterogenen Ätiologie entspringt und aus der Verlaufsgestalt der Psychotraumatisierung interpretiert werden sollte. Hierbei sind prätraumatische Faktoren, Situationsfaktoren des Psychotraumas und der traumatische Prozess zu berücksichtigen. Die prätraumatischen Faktoren beziehen sich nach derzeitigen Forschungsstand auf z. B. Konstrukte der Intelligenzforschung. Da die Schwere des Traumas mit der Hippokampusatrophie Korrelationen aufweist, sollte die psychodynamische Mikroanalyse der traumatischen Situation in zukünftige Untersuchungen systematisch einbezogen werden, vgl. [74]. Tierexperimentelle und empirische Untersuchungen mit bildgebenden Verfahren deuten darauf hin, dass die PTBS selbst den größten ätiologischen Anteil an der Hippokampusatrophie hat. Aus diesem Grunde sollte der traumatische Prozess durch eine Verlaufsdiagnostik ergänzt werden vgl. [33]; [75], da komorbide Störungsbilder (z. B. Alkoholabhängigkeit als traumakompensatorische Strategie) die Hippokampusatrophien begünstigen können.

Metakonzepte deuten auf eine gemeinsame pathophysiologische Endstrecke im Stress-, Epilepsie- und Ischämiemodell hin, die in der Aktivierung der Hyperexzitabilitätskaskade besteht. Auf molekularbiologischer Ebene fehlt der gemeinsame Nenner dessen, was einer PTBS im Tiermodell entspricht. Derzeitige Modellvorstellungen orientieren sich am Stresskonzept, welches von einem Hyperkortisolismus geprägt ist. Im Gegensatz hierzu zeichnet sich die PTBS durch einen erhöhten CRH bei erniedrigtem Kortisolspiegel aus. Yehuda [46] geht bei der PTBS von einer Hypersensibilisierung der Glukokortikoidrezeptoren im Hippokampus aus, die - auch bei erniedrigtem Kortisol - Glutamatrezeptorbindung und -expression begünstigt und via NMDA-Rezeptoren die intrazelluläre Kalziumkonzentration erhöht. Proteolyse mit Verlust von Neuropil und Zelluntergang können die Folge sein.

Unser Diskurs zum Forschungsstand und Forschungshypothesen der Hippokampusatrophie bei der PTBS macht deutlich, dass interdisziplinäre Konzepte aussichtsreich erscheinen, die psychische Traumatisierung als einen komplex-kybernetischen Verlaufsprozess erfassen. Eine Abstimmung und Integration der klinischen, bildgebenden, molekularbiologischen und psychodynamischen Zugangsweise ist somit erforderlich, um die Verlaufsgestalt der PTBS aus der Perspektive unterschiedlicher Forschungstraditionen zu betrachten.

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