Expression von Retinoidrezeptoren in Plattenepithel-Karzinomen des Kopf-Halsbereichs

Zusammenfassung

Hintergrund: Retinoide und ihre natürlichen und synthetischen Analoga werden zur Behandlung verschiedener Hauterkrankungen und bei der Bekämpfung bestimmter Krebserkrankungen eingesetzt. Die Hauptwirkung beruht wohl auf der Veränderung der Expression einzelner Gene, die durch RAR (retinoid acid receptors) und RXR (retinoid X receptors) im Zellkern verursacht werden. Material und Methoden: In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob sich die Expression von RAR und RXR in Malignomen und Tumorzelllinien von der in gesundem Gewebe unterscheidet. Hierbei wurde eine „reverse transcription PCR” bei 29 Gewebeproben von Plattenepithelkarzinomen und von einem Melanom im Kopf-Halsbereich, sowie bei 13 Zelllinien, die von Kopf-Halsmalignomen etabliert wurden, durchgeführt, um das Expressionsmuster von RARα,β,γ und RXRα zu untersuchen. Ergebnisse: Nur RARγ wies eine 100 %-ige Expression in Zelllinien und Gewebeproben auf, während RARβ nur in Gewebeproben eine 100 %-ige Expression aufwies und in den Zelllinien eine Expression von nur 54 % erbrachte. Alle übrigen Rezeptoren zeigten eine verminderte Expression. Bei den positiven Kontrollen waren alle Rezeptoren zu 100 % exprimiert. Die Expression von RARα und RARβ war in den Zelllinien von Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Halsbereiches zum Teil nicht nachweisbar. Schlussfolgerung: Die 100 %-ige Expression von RARβ in Gewebeproben im Vergleich zu 54 % in Zelllinien ist möglicherweise auf das klonale Wachstum von malignen Zellen in den Zelllinien und auch auf eine mögliche „Kontamination” durch normale Zellen bei den Gewebeproben zurückzuführen. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit bereits veröffentlichten Studien.

Expression of Retinoic Acid Receptors in Squamous Cell Carcinomas and Their Possible Implication for Chemoprevention

Background: Retinoic acid and its natural and synthetic analogs (retinoids) affect a wide array of biological processes. Retinoids are used in the treatment of many skin diseases and are promising drugs for several cancers. Most of their actions are thought to result from changes in gene expression which is done through nuclear retinoic acid receptors and retinoid X receptors. We conducted a study to determine whether the expression of these receptors is different in malignant tumors and tumor cell lines versus normal tissue. Methods: We performed reverse transcription PCR from 29 tissue specimens of squamous cell carcinomas and one melanoma and of the head and neck as well as from 13 cell lines established from head and neck cancer. We were looking for the expression pattern of RARα, β, γ and RXRα. Results: Only RARγ was expressed 100 % in cell lines and tissue specimens. RARβ showed a 100 % expression only in tissue specimens whereas a 54 % expression in cell lines was seen. All other receptors were diminished in their expression. In the positive controls all receptors were expressed 100 %. Conclusion: The expression of RARα and RARβ was partially lost in cell lines established from squamous cell carcinoma of the head and neck. The 100 % expression of RARβ in tissue samples versus 54 % in cell lines can be explained by clonal growth of malignant cells in cell lines and also possible „contamination” by normal cells in the tissue specimen. In concordance with the literature it seems that RARα and β play a pivotal role in mediating the response to retinoids.

Schlüsselwörter:

Retinoidrezeptoren - Chemoprävention - Vitamin A - Kopf-Halskarzinome

Key words:

Retinoid acid receptors - Chemoprevention Vitamin A - Head and neck cancer

Literatur

• 1 Lippman S M, Hong W K. Second malignant tumors in head and neck squamous cell carcinoma: The overshadowing threat for patients with early-stage disease.  Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989;  17 691-694
• 2 Lippman S M, Hong W K. 13-cis-retinoic acid and cancer chemoprevention.  J Natl Cancer Inst Monogr. 1992;  13 111-115
• 3 Strong M S, Incze J, Vaughan C W. Field cancerization in the aerodigestive tract - its etiology, manifestation, and significance.  J Otolaryngol. 1984;  13 1-6
• 4 Kelloff G J, Boone C W, Steele V K, et al. Development of chemopreventive agents for lung and upper aerodigestive tract cancers.  J Cell Biochem. 1993;  17 2-17
• 5 Slaughter D P, Southwick H W, Smejkal W. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium: clinical implications of multicentric origin.  Cancer. 1953;  6 963-968
• 6 Maran A GD, Wilson J A, Gaze M N. The nature of the head and neck cancer.  Eur Arch Otorhinolaryngol. 1993;  250 127-132
• 7 Acheson E D, Cowdell R H, Hadfield E, et al. Nasal cancer in wood workers in the furniture industry. BMJ 1968.  2 587-590
• 8 de Vries N, Zandwijk N v an, Pastorino U. The euroscan study.  Br J Cancer. 1991;  64 985-989
• 9 Sporn B. Approaches to prevention of epithelial cancer during the preneoplastic period.  Cancer Res. 1976;  36 2699-2702
• 10 Benner S E, Hong W K, Lippman S M, et al. Intermediate biomarkers in upper aerodigestive tract and lung chemoprevention trials.  J Cell Biochem. 1992;  16 33-38
• 11 Issing W J, Struck R, Naumann A. Long-term follow up of larynx leukoplakia under treatment with retinyl palmitate.  Head & Neck. 1996;  18 560-565
• 12 Leroy P, Krust A, Kastner P, Mendelsohn C, Zelent A, Chambon P. Retinoic acid receptors. In: Morriss-Kay GM (Ed) Retinoids in normal development and Teratogenesis. Oxford; Oxford University Press 1992: 7-25
• 13 Smith M A, Parkinson D R, Cheson B D, et al. Retinoids in cancer therapy.  J Clin Oncol. 1992;  10 839-864
• 14 Leid M, Kastner P, Lyons R, Nakshatri H, Saunders M, Zacharewski T, Chen J Y, Staub A, Garnier J -M, Mader S, Chambon P. Purification, cloning and RXR identity of the HeLa cell factor with which RAR or TR heterodimerizes to bind target sequences efficiently.  Cell. 1992;  68 377-395
• 15 Chirgwin J W, Przybyla A E, Mac Donald R J, Rutter W J. Isolation of biologically active ribonucleic acid from sources enriched in ribonuclease.  Biochemistry. 1980;  18 5294-5299
• 16 Maniatis T, Fritsch E F, Sambrook J. Molecular cloning - a laboratory manual. Cold Spring Harbor; Cold Spring Harbor Laboratory 1982
• 17 Brand N J, Petkovich M, Chambon P. Characterization of a functional promoter for the human retinoic acid receptor-alpha (hRAR-α).  Nucleic Acids Res. 1990;  18 6799-6806
• 18 Benbrook D, Lernhardt E, Pfahl M. A new retinoic acid receptor identified from a hepatocellular carcinoma.  Nature. 1988;  333 669-672
• 19 Lehmann J M, Hoffmann B, Pfahl M. Genomic organization of the retinoic acid receptor gamma gene.  Nucleic Acids Res. 1990;  19 573-578
• 20 Mangelsdorf D J, Ong E S, Dyck J A, Evans R M. Nuclear receptor that identifies a novel retinoic acid response pathway.  Nature. 1990;  345 224-229
• 21 Hong W K, Endicott J, Itri L M, et al. 13-cis-retinoic acid in the treatment of oral leukoplakia.  N Engl J Med. 1986;  315 1501-1505
• 22 Lee J S, Kim J S, Blick M, Hong W K, Lotan R. Effects of retinoic acid on oncogene expression in a human head and neck squamous carcinoma cell line. In: Wolf GT, Carey TE (Eds) Head and Neck oncology research. Berkeley, Kugler & Ghedini 1987: 43-48
• 23 Kim J S, Steck P A, Gallick G E, Lee J S, Blick M, Hong W K, Lotan R. Suppression by retinoic acid of epidermal growth factor receptor autophosphorylation and glycosylation in cultured human head and neck squamous carcinoma cells.  J Natl Cancer Inst Monogr. 1992;  13 101-110
• 24 Zheng Z S, Polakowska R, Johnson A, Goldsmith L A. Transcriptional control of epidermal growth factor receptor by retinoic acid.  Cell Growth Differ. 1992;  3 225-232
• 25 Grandis J R, Tweardy D J. TGFα and EGFR in head and neck cancer.  J Cell Biochem. 1993;  17 188-191
• 26 Issing W J. Nachweis eines „autokrinen loops” zwischen EGF-Rezeptor und TGF-α in Kopf-Halskarzinomen.  Laryngo-Rhino-Otol. 1997;  76 415-420
• 27 Lotan R, Xu X C, Lippman S M, Ro J Y, Lee J S, Lee J J, Hong W K. Suppression of retinoic acid receptor-ß in premalignant oral lesions and its upregulation by isotretinoin.  N Engl J Med. 1995;  332 1405-1410
• 28 Gebert J F, Moghal N, Frangioni J V, Sugarbaker D J, Neel B G. High frequency of retinoic acid receptor beta abnormalities in human lung cancer.  Oncogene. 1992;  7 821-825
• 29 Houle B, Leduc F, Bradley W E. Implication of RARß in epidermoid (squamous) lung cancer.  Genes Chromosom Cancer. 1991;  3 358-366
• 30 Beenken S W, Huang P, Seller M, Peters G, Listinsky C, Stockard C, Hubbard W, Wheeler R, Grizzle W. Retinoid modulation of biomarkers in oral leukoplakia/dysplasia.  J Cell Biochem. 1994;  19 270-277