Einleitung
Starker Hustenreiz während einer Fiberbronchoskopie führt zu einer erheblichen Einschränkung
der Beurteilbarkeit des Tracheobronchialsystems, gleichzeitig nimmt die Akzeptanz
der Untersuchung durch den Patienten ab. Zur Bronchoskopievorbereitung wird daher
die Inhalation und Instillation von Lokalanästhetika (Lidocain oder Oxybuprocain)
empfohlen [1]
[2]
[3]. In der täglichen Routine zeigt sich aber immer wieder kein ausreichender antitussiver
Effekt. Ein von uns durchgeführter Vergleich zweier Inhalationssysteme ergab, dass
trotz doppelt so hoher trachealer Deposition des Oxybuprocain mit einem System die
Auslösung von Husten durch den Schleimhautkontakt mit dem Endoskop in beiden Gruppen
unverändert blieb [4]. Das Ergebnis legte den Schluss nahe, dass Procain nur einen begrenzten antitussiven
Effekt hat. Damit vereinbar sind auch die Ergebnisse von Diette et al. [5]. Bei 451 Patienten waren Nebenwirkungen während einer FB wie Schmerzen im Rachen,
Schluckbeschwerden und Hämoptysen unabhängig von der Analgetikadosis.
Als mögliche Alternative bietet sich das cyclische Monoterpen L-Menthol an. In einer
Untersuchung von Morice bei Gesunden senkte die Inhalation von Menthol signifikant
die Hustenfrequenz einer Zitronensäureprovokation im Vergleich zu Placebo [6]. Zusätzlich weisen die Ergebnisse von Nishino [7] auf die Reduktion der Dyspnoeempfindung während einer Stenoseatmung durch die nasale
Inhalation von L-Menthol hin. Die Wirkung wird vermutlich über die Stimulation von
Kälterezeptoren in den oberen Atemwegen ausgelöst. Ebenso wie ein Temperaturabfall
mindert Menthol (Kälteeffekt) die respiratorische Aktivität der Neuronen des Atemzentrums.
Die Abnahme der Dyspnoe könnte auch die Tolerabilität der FB günstig beeinflussen.
Schließlich gibt es bei mildem Asthma keine Hinweise auf die Auslösung einer Bronchialobstruktion
[8], es wird sogar eine antientzündliche Wirkung diskutiert [9].
Aus diesem Grund führten wir eine randomisierte doppelblinde placebokontrollierte
Studie durch, die den Einfluss der Inhalation von 1 %-iger L-Menthol-Lösung auf die
spontane Hustenfrequenz und die Empfindlichkeit der Tracheobronchialschleimhaut nach
Kontakt mit dem Endoskop bei der FB sowie die Dyspnoe in den Stunden danach untersuchte.
Methode
Patienten
Von Mai bis September 1999 wurden 64 Patienten, die während eines stationären Aufenthaltes
zu einer FB vorgesehen waren, konsekutiv in die Untersuchung eingeschlossen. Die anthropometrischen
Daten sind Tab. [1] zu entnehmen. Die Teilnahme war freiwillig nach schriftlicher Einverständniserklärung
und ausführlicher Aufklärung. Aus organisatorischen Gründen wurden jeweils die ersten
3 Patienten des täglichen Endoskopieprogrammes aufgenommen. Ausschlusskriterien waren
eine akute Infektexacerbation einer chronischen Lungenerkrankung sowie eine schwere
bronchiale Hyperreagibilität (PD 20 Histamin < 50 μg Dosis am Mundstück) [10].
Tab. 1Anthropometrische und Lungenfunktionsdaten, Raucheranamnese
|
Placebo |
Verum |
P |
| n |
30 |
34 |
|
| Abbruch |
1 |
2 |
|
| Gabe von Novesine® (n) |
0 |
2 |
n. s. |
| Alter (Jahre) |
66,2 ± 9,7 |
65,3 ± 9,7 |
n. s. |
| Männer (n) |
27 |
28 |
n. s. |
| Größe (cm) |
172,7 ± 5,7 |
171,8 ± 7,0 |
n. s. |
| Gewicht (kg) |
78,3 ± 15,0 |
75,8 ± 15,4 |
n. s. |
| FB Untersucher A/B (n) |
19/11 |
22/12 |
n. s. |
| Gabe von Dormicum (n) |
17 |
18 |
n. s. |
| Raucher (n) |
4 |
7 |
n. s. |
| Ex-Raucher (n) |
16 |
13 |
n. s. |
| FEV 1 (%Soll) |
58,3 ± 26,4 |
71,1 ± 25,4 |
0,05* |
| Rtot (kPa/sec/1) |
0,62 ± 0,43 |
0,48 ± 0,28 |
n. s. |
| IVC (%Soll) |
70,0 ± 21,7 |
79,8 ± 19,8 |
0,02* |
| Die Werte sind als MW ± SD angegeben. * p < 0,05 |
Studiendesign
Die Vorbereitung zur Bronchoskopie bestand zunächst in der s.c. Gabe von 7,5 mg Hydrocodon
und 0,5 mg Atropin, anschließend inhalierten die Patienten in einem separaten Raum
(kein Kontakt zum Untersucher) über 5 min mit dem TIA-Vernebler der Firma Pari (Flussmenge
über Wandanschluss 5 l/min, MMAD 8,6 μm, output 800 mg/ml), der mit 3 ml Oyxbuprocain
1 % (Novesine®) und 3 Hüben Berodual LS® gefüllt war. Anschließend erfolgte die Randomisierung.
Die Verum-Gruppe (n = 34) inhalierte zusätzlich mit demselben Verneblersystem 3 ml
1 %-ige L-Menthollösung über 5 min, die Placebogruppe (n = 30) 0,05 %-ige L-Menthollösung.
Die geringe Mentholkonzentration wurde gewählt, um noch eine Geruchswahrnehmung von
Menthol zu gewährleisten, damit die Placebolösung vom Patienten nicht unterschieden
werden konnte. Die Studienlösungen wurden von der Krankenhausapotheke hergestellt,
als Lösungsmittel wurde 90 %-iger Alkohol verwendet, die Alkoholkonzentration in der
Verumlösung betrug 42,7 %. Die 1 %-ige Lösung war die höchste zuvor von den Autoren
in einer Testreihe tolerierte inhalative Konzentration.
Die Gabe von Midazolam war fakultativ. Die Instillation von Oxybuprocain über den
Arbeitskanal des Bronchoskops war primär nicht vorgesehen. Falls sie wegen eines intolerablen
Hustenreizes notwendig wurde, musste die Menge dokumentiert werden.
Messgrößen
-
Die Hustenfrequenz in der 1. und 2. min der Untersuchung nach Passage der Glottis
wurde mittels eines am Hals angebrachten Mikrophons gemessen, das mit einem x-t-Schreiber
verbunden war.
-
Die Schleimhautempfindlichkeit, definiert als die Intensität des Hustens nach Schleimhautkontakt
mit dem Endoskop, wurde durch den jeweiligen Untersucher (2 erfahrene Oberärzte) mit
Hilfe einer visuellen Analogskala eingestuft (0 - 100 mm, 0 = kein Hustenreiz, 100
= extremer Hustenreiz). Der Untersuchungsablauf war standardisiert. In den ersten
30 s nach Passage der Glottis wurden nur die Trachea inspiziert, von Sekunde 31 bis
60 die beiden Hauptbronchien (rechts beginnend), von Sekunde 61 bis 90 die Unterlappen
und in den letzten 30 sec die Oberlappen. Erst danach, d. h. außerhalb des Beurteilungszeitraumes
wurden Biopsien bzw. Proben zur Bakteriologie entnommen.
-
Die Patienten wurden am Folgetag (wegen der fakultativen Midazolam-Gabe) nach dem
Ausmaß ihrer Dyspnoe und des Hustens im Vergleich zum Tag vor der Bronchoskopie befragt.
Die Antworten 0 = weniger Symptome, 1 = keine Änderung und 2 = Zunahme der Symptome
waren möglich.
-
Vor und nach der Inhalation der Studienmedikation - noch vor der FB wurde der PEF
gemessen.
Statistik
Die Ergebnisse wurden als Mittelwerte mit einfacher Standardabweichung angegeben und
zwischen den beiden Gruppen mit dem U-Test nach Mann-Whitney für unverbundene Stichproben
verglichen (Signifikanz p < 0,05). Beim intraindividuellen Vergleich der Patientenangaben
wurde der Wilcoxon-Test für verbundene Stichproben angewandt. Die peak-flow Werte
vor und nach Inhalation wurden einer Varianzanalyse mit Messwertwiederholung unterzogen
(Abb. [1]).
Ergebnisse
3 Patienten schieden wegen eines Tumors in der Trachea sowie einer nicht erwarteten
purulenten Bronchitis aus. Während der ersten 2 Untersuchungsminuten war bei 2 Patienten
der Verumgruppe die zusätzliche Instillation von Oxybuprocain notwendig (Tab. [1]). In Bezug auf die anthropometrischen Daten, den Verbrauch an Midazolam und die
Raucheranamnese ergaben sich keine Unterschiede zwischen der Verum und der Plazebogruppe
(Tab. [1]). Allerdings wies die Plazebogruppe ein signifikant geringeres Maß an Bronchialobstruktion
auf. Die Schleimhautempfindlichkeit der einzelnen Abschnitte des Tracheobronchialbaumes
wurde durch die Untersucher in der Verumgruppe signifikant höher eingestuft (Tab.
[2]). Tendentiell war der Unterschied auch in der mittels Mikrophon gemessenen Hustenfrequenz
sichtbar, erreichte jedoch kein Signifikanzniveau. Der von den Patienten eingestufte
Husten änderte sich in beiden Gruppen am Tag nach der Bronchoskopie im Vergleich zum
Vortag nicht. Die Dyspnoe sank aber in beiden Gruppen signifikant am Tag nach der
Bronchoskopie, ein Unterschied zwischen den Gruppen ergab sich nicht (Tab. [3]). Schließlich führte die Inhalation von 1 %-iger Menthollösung (Verum-Gruppe) zu
einem signifikanten Anstieg des PEF von 307 ± 103 l/min auf 329 ± 84 l/min (p = 0,003)
im Gegensatz zur Plazebogruppe, bei dem sich keine Änderung des PEF ergab (vor 319
± 126, nach 317 ± 108, p = 0,76, Abb. [1]).
Tab. 2Ergebnisse: Hustenfrequenz sowie Schleimhautempfindlichkeit in verschiedenen Abschnitten
des Tracheobronchialsystems
|
Plazebo |
Verum |
P |
| n |
29 |
32 |
|
Hustenfrequenz in der
1. min (1/min) |
9,1 ± 4,7 |
12,1 ± 6,8 |
0,15 |
Hustenfrequenz in der
2. min (1/min) |
8,9 ± 5,1 |
11,0 ± 6,1 |
0,15 |
| Empfindlichkeit |
|
|
|
| Rachen |
10,7 ± 17,8 |
11,2 ± 22,1 |
0,30 |
| Trachea |
43,3 ± 23,8 |
59,5 ± 23,7 |
0,02* |
| Hauptbronchus |
48,6 ± 23,8 |
61,5 ± 21,6 |
0,03* |
| Oberlappen |
41,9 ± 24,1 |
56,8 ± 24,6 |
0,03* |
| Unterlappen |
41,8 ± 25,8 |
57,4 ± 21,6 |
0,03* |
| Die Schleimhautempfindlichkeit wurde durch den Untersucher mit Hilfe einer visuellen
Analogskala eingestuft (0 - 100 mm, 0 = keinerlei Reaktion, 100 = nicht zu ertragender
Hustenreiz des Patienten), die Werte sind als MW ± SD angegeben. * p < 0,05 |
Tab. 3Patientenangaben am Tag nach der Untersuchung
|
Plazebo |
Verum |
P
zwischen Plazebound Verum |
| n |
30 |
34 |
|
| Hustenänderungvor/nach Bronchoskopie |
0,64 ± 0,64
(p = 0,14#) |
0,76 ± 0,74
(p = 0,14#) |
0,60 |
| Dyspnoeänderungvor/nach Bronchoskopie |
0,64 ± 0,64
(p = 0,028*#) |
0,72 ± 0,53
(p = 0,025*#) |
0,60 |
| Die Antwortmöglichkeiten des Fragebogens waren: 0 = weniger Symptome, 1 = keine Änderung,
2 = Zunahme der Symptome. # Signifikanzniveau innerhalb der Gruppe. |
Diskussion
Die Inhalation von 1 %-iger L-Menthollösung führte nicht zu einer Abnahme der Hustenfrequenz
in den ersten beiden Minuten einer FB im Vergleich zu Plazebo, sondern in der Tendenz
sogar zu einer Zunahme. Die Empfindlichkeit der Tracheobronchialschleimhaut, beurteilt
durch den Untersucher mittels visueller Analogskala, nahm signifikant zu (Tab. [2]).
Dieses Ergebnis war aufgrund der Voruntersuchungen von Morice [6] und Laude [11] nicht erwartet worden, die eine antitussive Wirkung einer Mentholinhalation gezeigt
hatten. Welche Gründe könnten diese Diskrepanz erklären?
Zunächst könnte das untersuchte Kollektiv nicht repräsentativ sein. Die Hustenfrequenz
pro min in den beiden Untersuchungsgruppen liegt in der in der Literatur beschriebenen
Größenordnung. Keane et al. [2] fanden eine Hustenfrequenz von 8,7 ± 6,9/min in der Untergruppe, die vor FB Lidocain
inhaliert hatte. In der Studie von Graham et al. [12] stufte der Untersucher die Hustenintensität in der mit Lidocaininhalation vorbereiteten
Gruppe mittels von 0 - 100 skalierter VAS bei ca. 61 ein. Wir fanden im Mittel 43,9
in der Plazebo-Gruppe und 58,8 in der Verum-Gruppe (Tab. [2]), d. h. das Ausmaß des Hustens unserer Studienpatienten entsprach dem in vergleichbaren
Untersuchungen. Unabhängig vom Ergebnis zeigen diese Daten, wie bedeutsam das Problem
Husten während einer FB ist.
Weiter liegt dem fehlenden Effekt nicht eine Verstärkung einer zuvor bestehenden bronchialen
Hyperreagibilität zugrunde (Abb. [1]). Im Gegenteil, es konnten Ergebnisse von Tamaoki et al. [8] bestätigt werden, die eine Abnahme der täglichen PEF-Schwankungen bei Patienten
mit bronchialer Hyperreagibilität nach Mentholinhalation zeigten. Ebenso wiesen Wright
et al. [13] bei 7 gesunden Probanden eine akute Bronchodilatation nach Inhalation von Menthol
(25 μg/l) nach.
Diskutiert werden kann, ob die Konzentration der verwendeten Menthollösung (1 %-ig)
geeignet war. Ein Vergleich zu anderen Studien ist schwer möglich, da andere Inhalationswege
(nasal) [7] bzw. -systeme (Pulverinhalatoren) [6] verwendet wurden. Bei einer Füllmenge des Verneblerbechers mit 5 ml wurden in 5
min Verneblungszeit ca. 3 ml ( 30 mg L-Menthol darin enthalten) vernebelt. Bei einer
Lungendeposition von ca. 15 % ist damit von einer inhalierten Dosis von ca. 4,5 mg
L-Menthol auszugehen. Tamaoki [8] gab eine Dosis von 10 mg an.
Menthol stimuliert laryngeale Kälterezeptoren [14]
[15]. Möglicherweise werden dadurch indirekt afferente Signale von Hustenrezeptoren im
Bronchialsystem blockiert, denn es scheint keine direkte Wirkung der Substanz auf
die Hustenrezeptoren vorzuliegen [16].
Aufgrund der Verteilung der Kälterezeptoren könnte eine Applikation des Menthols über
eine Gesichtsmaske effektiver sein, weil die Inhalation über ein Mundstück praktisch
keine Deposition im Bereich des Gesichtes und der Nase erzielt. In den Vorversuchen
durch gesunde Probanden hatte sich immerhin ein spürbares Kältegefühl im Oropharynx
eingestellt.
Zusammenfassend kann spekuliert werden, dass möglicherweise der fehlende antitussive
Effekt des Menthols darauf zurückzuführen ist, dass durch eine nicht optimale Applikationsform
die Kälterezeptoren nicht ausreichend stimuliert wurden. Der Anstieg des PEF nach
Mentholinhalation war als Zeichen einer suffizienten bronchialen Deposition zu werten.
Der hier zugrunde liegende Mechanismus ist unklar.
Die Dyspnoeempfindung im Laufe des Tages nach der FB im Vergleich zum Vortag nahm
signifikant ab (Tab. [3]), es fand sich aber kein Unterschied zwischen Verum und Placebo. Diese Daten bestätigen
die Ergebnisse von Diette et al. [5]. Das Symptom Dyspnoe (von den Patienten erfragt) sank nach einer FB signifikant
ab. Die Erklärung durch den therapeutischen Effekt der Sekretabsaugung ist weniger
wahrscheinlich, da Patienten mit den Zeichen einer Infektexacerbation einer COPD ausgeschlossen
waren. Diskutiert werden kann ein Einfluss der Prämedikation (Atropin, Dihydrocodon)
oder einfach die veränderte Dyspnoeperzeption durch die Erleichterung nach überstandener
Untersuchung.
Limitationen der Studie
Die Verum Gruppe wies ein signifikant höheres Maß an Bronchialobstruktion auf. Dies
hat eine mehr zentrale Aerosoldeposition zur Folge [17], was aber die Hypothese unterstützt, dass die antitussive Mentholwirkung nicht von
einer möglichst hohen endobronchialen Deposition abhängt.
Die Erfassung der Hustenrate kann durch Zählung durch einen Mitarbeiter oder die Übertragung
mittels Mikrophon auf einen Cassettenrecorder bzw. einen x-t Schreiber erfolgen. Die
letztere Möglichkeit bietet eine kontrollierbare Erfassung. Das Problem, was nun als
einzelner Hustenstoß definiert wird, ist nicht befriedigend gelöst.
In Bezug auf den Untersucher wäre es optimal gewesen, wenn nur ein einziger Untersucher
bronchoskopiert hätte. Dies war organisatorisch im Routinebetrieb nicht möglich. Beide
Untersucher waren erfahrene Oberärzte, der Anteil der Untersuchungen je Gruppe war
gleichermaßen verteilt (Tab. [1]).
Abschließend stellt die Optimierung der Bronchoskopievorbereitung ein klinisch bedeutsames
Thema dar. Sehr gute Resultate hatte Graham [12] 1992 für die intratracheale Injektion von 4 ml 2,5 % Cocainlösung publiziert. Die
Hustenfrequenz pro Untersuchung sank signifikant auf im Mittel 50. Im Vergleich lag
die Summe der Hustenstösse bei 80 nach vorhergehender Lidocain-Inhalation bzw. bei
95 nach Instillation von Lidocain über den Arbeitskanal des Endoskops. In der Publikation
war die Gesamtdauer der FB nicht angegeben, so dass eine Umrechnung auf Hustenstösse/min
nicht erfolgen kann. Der Autor wies auf eine über 15-jährige Erfahrung mit der intratrachealen
Injektion von Cocain ohne „major problems” und mit guter Akzeptanz durch die Patienten
hin.
Zusammenfassend erzielt die Inhalation von 1 %-iger L-Menthollösung vor einer FB weder
eine Senkung der Hustenfrequenz noch eine Abnahme der vom Untersucher eingeschätzten
Empfindlichkeit der Tracheobronchialschleimhaut. Ursache könnte eine nicht ausreichende
Stimulation der für den antitussiven und dyspnoemindernden Effekt verantwortlichen
Kälterezeptoren durch eine zu geringe Deposition des Aerosols im Bereich des Gesichts
und der Nase sein. Immerhin zeigte sich ein signifikanter Anstieg des PEF nach Inhalation
von Menthol, was auf eine ausreichende bronchiale Deposition hinweist. Bemerkenswert
ist schließlich die substanzunabhängige Senkung der Dyspnoe im Verlauf des Tages nach
überstandener Bronchoskopie.
Danksagung
Die Autoren bedanken sich bei PD Dr. med. Lutz Freitag, Abteilung für Pneumologie,
Lungenklinik Hemer für seine Unterstützung und die kritische Durchsicht des Manuskripts.
Abb. 1Vergleich der PEF-Werte vor und nach Inhalation von Verum (1 %-ige L-Menthollsg.)
und Plazebo. SE = Standardfehler des Mittelwertes.
