Inhaliertes Prostazyklin und Iloprost bei schwerer sekundärer pulmonaler Hypertonie durch Lungenfibrose[1]

Einleitung

Die Lungenfibrose unterschiedlichster Ätiologie ist häufig mit einer pulmonalen Hypertonie vergesellschaftet. Diese stellt eine der wichtigsten Ursachen der Morbidität und Mortalität dieser Erkrankungen dar und ist beispielsweise die häufigste Todesursache der Systemischen Sklerose [[1]]. Bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie (PPH) zeigte sich das intravenöse Prostazyklin als ein potenter pulmonaler Vasodilatator, der bei Anwendung als intravenöse Dauerinfusion eine Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und der Überlebenszeit bewirken kann [[2], [3], [4]]. Im Falle der Lungenfibrose wird jedoch jede systemische gefäßerweiternde Therapie durch zwei Hindernisse beeinträchtigt. 1) Es ist ungewiss, wie sich die Anteile an irreversiblem fibrotischen Remodeling einerseits und reversibler Vasokonstriktion andererseits, verteilen. Eine systemische Vasodilatation durch eine nichtselektive gefäßerweiternde Therapie würde bei inadäquatem Herzzeitvolumen zu einer schweren systemischen Hypotonie führen. 2) Jede systemische Gabe eines gefäßerweiternden Mittels kann zu einem erhöhten Blutfluss in wenig oder nicht ventilierte Areale der Lunge führen, gefolgt von einer möglichen konsekutiven Beeinträchtigung der physiologischen Abläufe der hypoxischen Vasokonstriktion und damit zu einer weiteren Verschlechterung der schon bestehenden Ventilations-Perfusions-Verteilungsstörung und des Shuntflusses [[5]]. Dieses würde eine weitere Verschlechterung der arteriellen Hypoxie und einen Verbrauch der nur kleinen ventilatorischen Reserve zur Folge haben.

Somit ist eine pulmonal-selektive Vasodilatation durch die Inhalation eines gefäßerweiternden Medikamentes in der Therapie der pulmonalen Hypertonie ein attraktives Konzept zur Umgehung der Schwierigkeiten, die eine systemische Gabe von Vasodilatatoren mit sich bringt. Die Durchführbarkeit dieses inhalativen Konzeptes wurde bereits für Stickstoffmonoxid (NO) im Rahmen der Therapie der persistierenden pulmonalen Hypertonie der Neugeborenen demonstriert [[6], [7], [8], [9]], außerdem für das Adult Respiratory Distress Syndrom (ARDS) [[10]] und zuletzt auch bei Sklerodermie-Patienten mit „isolierter” pulmonaler Hypertonie, welche sich durch eine schwere pulmonale Hypertonie ohne interstitielle Lungenbeteiligung auszeichnet [[11]]. Hinsichtlich der Anwendung von Aerosol-Techniken hat unsere Arbeitsgruppe bereits eine mögliche Erweiterung des Konzeptes der pulmonalen Selektivität anhand der aerosolierten Gabe des Prostazyklins (PGI₂) [[12], [13]] beschrieben: bei ARDS-Patienten bewirkte eine sowohl intravenöse als auch inhalative Gabe von PGI₂ eine pulmonale Vasodilatation, wobei erstere zu einer Verbesserung und letztere zu einer Verschlechterung des pulmonalen Shuntflusses und des Gasaustausches führte. Parallel dazu konnte im experimentellen Modell der pulmonalen Hypertonie eine selektive Vasodilatation in der Lungenstrombahn unter aerosoliertem PGI₂ [[14]] gezeigt werden. In Folgestudien mit Patienten, die an ARDS und schwerer Pneumonie litten, zeigten die Inhalationen mit NO und aerosoliertem PGI₂ vergleichbare Auswirkungen auf die Hämodynamik und den Gasaustausch [[15], [16]].

Wir konnten bei PPH-Patienten mit ausgeprägter pulmonaler Hypertonie zeigen, dass bei der Anwendung von aerosoliertem PGI₂ oder dem stabilen Analogon Iloprost, im Vergleich zu maximaldosiertem intravenösen Prostazyklin, gleichwertige pulmonal-dilatative Effekte mit einem geringeren Ausmaß an systemischen Nebenwirkungen auftreten [[17]]. Außerdem fiel, in Übereinstimmung mit anderen Untersuchungsergebnissen [[18], [19]], bei den PPH Patienten der pulmonale Gefäßwiderstand unter Prostazyklin stärker ab, als unter NO. Andererseits erfüllt inhaliertes NO durch seine sofortige Inaktivierung bei Erreichen des intravaskulären Raumes über die Bindung an Hämoglobin die erwünschte strenge pulmonale Selektivität, während inhaliertes Prostazyklin aufgrund des „overspill” in die systemische Zirkulation einige Nebenwirkungen haben kann. In der vorliegenden Studie haben wir die Effekte der wichtigsten systemischen und inhalativen Vasodilatatoren: NO, intravenöses und inhaliertes Iloprost untersucht und mit den Wirkungen von O₂ und systemischen Calcium-Antagonisten bei Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie aufgrund von interstitiellen Lungenkrankheiten unterschiedlichster Ätiologie verglichen.

Methodik

Patienten

Acht Patienten mit Lungenfibrose und pulmonaler Hypertonie wurden in der Klinik für Innere Medizin II der Justus-Liebig-Universität Gießen im Zeitraum zwischen Juni 1995 und Oktober 1996 in die Studie eingeschlossen. Einschlusskriterien waren ein pulmonalsystolischer Spitzendruck von > 50 mm Hg, ermittelt durch die Echokardiographie, oder ein pulmonal-arterieller Ruhedruck von > 30 mm Hg, gemessen mit Hilfe einer Katheteruntersuchung, und die Diagnose einer chronisch fibrosierenden Lungenerkrankung. Zu den Grunderkrankungen gehören die exogen allergische Alveolitis (2 Patienten), die Sklerodermie, das CREST-Syndrom (Calcinosis, Raynaud-Phänomen, ösophageale Hypomotilität, Skerodaktylie und Teleangiektasien), die Mischkollagenose, die bronchopulmonale Dysplasie, die strahleninduzierte Lungenfibrose und die idiopathische Lungenfibrose (siehe Tab. [1]). Die Diagnosen basierten auf der Anamnese, Lungenfunktionstests, Röntgen-Thorax und hochauflösendem CT der Lunge, welches bei allen Patienten mindestens ein Stadium der bilateralen, mittelgradigen interstitiellen Fibrosierung aufwies. Eine flexible Bronchoskopie mit Biopsieentnahme und bronchoalveolärer Lavage wurde bei 5 Patienten durchgeführt. Alle Patienten wiesen eine signifikante Restriktion der Lunge oder eine schwere Störung der Gasaustauschkapazität, mit einer mittleren Vitalkapazität (VC) von 48 % und einer CO-Diffusionskapazität (DCO) von 26 % der Norm auf. Eine signifikante arterielle Hypoxie unter Ruhebedingungen zeigte sich bei 7 Patienten, die unter einer Langzeit-Sauerstoff-Therapie standen. Sieben Patienten standen unter einer Steroid-Therapie (mittlere Dosis 21 mg Methylprednisolon/Tag). Zwei wurden mit einem niedrig dosierten Kalzium-Antagonisten behandelt: Ein Patient (B) erhielt aufgrund einer 7 Monate zurückliegenden Rechstherzkatheteruntersuchung eine Dauermedikation mit Felodipin, unter der er sich von einer Rechtsherzdekompensation erholt hatte. Der andere Patient (H) erhielt seit einigen Jahren niedrig dosiertes Diltiazem, jedoch ohne jegliche Überprüfung der Effizienz. Keiner der Patienten stand unter Antikoagulation oder wurde bereits mit anderen Vasodilatatoren behandelt. Andere Gründe für die pulmonale Hypertonie als eine parenchymale Lungenerkrankung wurden mittels der transthorakalen und transösophagealen Echokardiographie (n = 8), der Ventilations- und Perfusions-Lungenszintigraphie (n = 8) und der Lungenangiographie ausgeschlossen (Patientin F). Im Falle einer anderen Ursache als einer fibrosierenden Lungenerkrankung für die pulmonale Hypertonie, wurden die Patienten aus dieser Studie ausgeschlossen. Die Diagnostik umfasste auch eine transthorakale und transösophageale Echokardiographie, eine Ventilations- und Perfusions-Lungenszintigraphie und eine Pulmonalisangiographie.

Sieben Patienten befanden sich im NYHA Stadium III. Eine Patientin (F), welche später eine Iloprost-Langzeit-Therapie erhielt, zeigte Zeichen der Rechtsherzdekompensation und war trotz einer kontinuierlichen nasalen Sauerstoffzufuhr unfähig, aufzustehen. Diese 27-jährige Frau hatte seit 4 Jahren trockenen Husten und intermittierende Pleuraergüsse. Hohe Titer an antinukleären Antikörpern, anti-DNA und anti-SSA-Antikörper sprachen für die Diagnose einer Mischkollagenose mit fortschreitender Lungenfibrose und kontinuierlichem Abfall der Vitalkapazität und der CO-Diffusionskapazität. Die körperliche Belastbarkeit nahm innerhalb von 12 Monaten dramatisch ab. Sie wurde mit hochdosierten Steroiden und mit Azathioprin behandelt, und schließlich auch mit einer Bolusgabe an Cyclophosphamid (2 Boli mit 1 g/sqm, in 4-wöchigem Abstand) ohne dass eine klinische Besserung eintrat. Die fortlaufende Therapie beinhaltete hochdosierte Kortikosteroide, eine kontinuierliche nasale Sauerstoffgabe und Diuretika.

Tab. 1Basischarakteristika und Lungenfunktionswerte

	Grund-krankheit	Sex	Alter Jahre	Größe cm	Gewicht kg	VCL	VC%	FEV1L	DCOc %	pO2 %	PCO2 mm Hg
A	EAA	W	30	156	78	1,25	37,1	1,04	25,3	59	37,2
B	SS	M	54	170	51	2,17	51,5	1,68	17,1	60	31,1
C	CREST	M	59	174	70	3,19	71,9	1,96	27,5	58	36,3
D	EAA	M	59	172	76	1,69	40,2	1,52	13	47,9	37,6
E	BPD	W	38	160	40	0,68	20,8	0,66	ND	45	51,6
F	CVOL	W	27	164	65	1,21	32,3	1,16	28,2	49,7	28
G	PRT	W	25	162	74	1,52	41,5	1,12	61,6	75,4	42,6
H	IPF	M	75	180	79	3,92	87,6	2,27	11,8	42	36,7
MW			45,9	167,3	66,6	2,0	47,9	1,4	26,4	54,6	37,6
Folgende zugrundeliegende Erkrankungen wurden eingeschlossen: EAA, chronische exogen allergische Alveolitis, SS, systemische Sklerose; CREST, Calcinosis, Raynaud-Phänomen, ösophageale Dysfunktion, Sklerodaktylie und Teleangiektasien; CVOL, Mischkollagenose, (siehe Text); BPD, broncho-pulmonale Dysplasie nach Frühgeburt und Langzeit-Beatmung; PRT, strahlentherapieinduzierte chronische Lungenfibrose und Kyphoskoliose nach Thoraxbestrahlung im ersten Lebensjahr aufgrund eines malignen Neuroblastoms; IPF, idiopathische Lungenfibrose. VC, inspiratorische Vitalkapazität in Litern und % der Norm, FEV1, forciertes expiratorisches Volumen (l) in 1 s; DCOc, Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid, korrigiert auf die aktuelle Hämoglobinkonzentration, angegeben in % der Norm, korrigiert auf das Alter, das Geschlecht und auf die Körperoberfläche (single-breath Methodik bei Patienten mit VC > 1,5 l und steady-state Methode bei Patienten mit VC < 1,5 l); pO2, arterieller Sauerstoff- und Kohlendioxidpartialdruck unter Sauerstoffpause; ND, nicht bestimmt.

Studienprotokoll

Vor Studienbeginn gaben alle Patienten eine schriftliche Einwilligung in das von der Ethikkommission der Justus-Liebig-Universität zugelassene Studienprotokoll. Es wurde ein mit einer Fiberoptik versehener Thermodilutionskatheter (Edwards Swan-Ganz, 93A-754H-7.5F, Baxter Healthcare Corporation, Irvine, CA, USA) in die Pulmonalarterie eingeführt. Er diente zur Messung des zentral-venösen Druckes (CVP), des pulmonal-arteriellen Druckes (PAP), des pulmonal-arteriellen Verschlussdruckes (PAWP), des Herzzeitvolumens (CO, mit der Thermodilutionsmethodik), der rechtsventikulären Ejektionsfraktion (RVEF) und der zentral-venösen Sauerstoffsättigung (SvO₂). Ein Femoraliskatheter wurde zur Bestimmung des mittleren arteriellen Druckes (MAP) und für die Entnahme von arteriellen Blutproben verwendet. Bei allen Patienten wurde der pulmonale Shuntfluss mittels der Retentions- und Ausscheidungsraten von Sulfathexafluorid [[20]] bestimmt. Außerdem wurden bei Patientin F die Retentions- und Ausscheidungsraten von Ethan, Cyclopropan, Halothan, Diethyläther und Aceton für die Berechnung des Ventilations- und Perfusionsverteilungsmusters (Multiple Inert Gas Elimination Technique, MIGET) bestimmt, wie detailliert von Wagner et al. beschrieben [[20]]. Hinsichtlich der Patienten, welche unter einer Langzeit-Therapie mit Kalzium-Antagonisten standen, wurde bei dem Patienten H das Medikament 48 Stunden vor der Testung abgesetzt, bei dem Patienten B, welcher aufgrund der vorhergehenden rechtsventikulären Dekompensation unter Felodipin®-Therapie stand, wurde das Mittel aus Sicherheitsgründen nicht abgesetzt.

Versuchsablauf

Bei den Patienten, die unter einer Langzeit-Sauerstofftherapie standen (7 Patienten), wurde die Katheterisierung ohne Unterbrechung der nasalen Sauerstoffzufuhr durchgeführt. Für eine Zeit von 20 min wurde dann kein Sauerstoff gegeben und die „baseline”-Werte bestimmt. Darauf folgend wurde Sauerstoff in hoher Dosierung gegeben (4 - 8 l/min), um die arterielle Sauerstoffsättigung auf Werte über 95 % zu heben und anschließend erneut die Hämodynamik gemessen. Die Sauerstoffgabe wurde dann mit dem Ziel einer arteriellen O₂-Sättigung über 85 % (0 - 4 l/min) feindosiert und im weiteren Verlauf der Testung konstant gehalten. Das inhalierte Stickstoffmonoxid (NO; 15 bis 80 ppm, im Mittel 40 ppm) wurde bis zu einer maximalen Antwort des pulmonal-arteriellen Druckabfalles austitiert, und zwar in dem Ausmaß, dass kein Abfall der arteriellen Sauerstoffsättigung, bestimmt mit Hilfe eines Finger-Clip-Oxymeters, verzeichnet werden konnte. Nach 5 min unter einer konstanten Dosis wurden die hämodynamischen Werte bestimmt und arterielles und zentralvenöses Blut zur Blutgasanalyse abgenommen. Intravenöses Prostazyklin (epoprostenol sodium, Wellcome Research Laboratories, Beckenham, Kent, United Kingdom) wurde in Schritten von 2 ng/kg min austitriert, bis der Patient körperliches Unwohlsein (Druckgefühl im Brustkorb, Hitzegefühl oder Kopfschmerz) zu verspüren begann oder bis der mittlere arterielle Druck auf Werte unter 70 mm Hg abfiel. Die höchste tolerierte Dosis lag zwischen 5 und 16, mit einem Durchschnitt von 8,0 ng/kg min. 15 min nach Einstellen der höchsten tolerierten Dosis wurden unter kontinuierlicher PGI₂-Infusion erneut alle hämodynamischen Parameter aufgenommen. Aerosoliertes Prostazyklin, verdünnt mit einem Glycin-Puffer (50 µg/ml), wurde mit Raumluft unter einem Druck von 80 kPa (Pari Boy Kompressor, Pari, Deutschland) (Volumenfluss 0,09 ml/min; mittlerer aerodynamischer Massendurchmesser der Partikel 3,5 µm; geometrische SD 2,6, bestimmt mit Hilfe der „Impactor” Technik) druckvernebelt (Puritan-Bennett raindrop medication nebulizer) und einem Spacer zugeführt, der mit dem zuführenden Teil eines Y-Stückes verbunden war. Die gesamte Inhalationsdauer betrug 12 bis 15 Minuten (totale vernebelte Dosis 54 bis 68 µg), abhängig vom systemischen Druck und der Finger-Clip-Oxymetrie. Hämodynamische Messungen wurden alle 3 min durchgeführt und arterielle und zentral-venöse Blutproben bevor und während der letzten Minute der Inhalation abgenommen. Nach jedem Medikament verging zum Erreichen einer neuen baseline etwa eine Stunde. Nach Beendigung der randomisierten Medikamentenprüfung erhielten 6 Patienten einen Kalzium-Antagonisten. Nifedipin, 10 bis 20 mg, wurde sublingual verabreicht (A, C, D, E und F) und 30 min nach der Gabe die hämodynamische Messung durchgeführt. Ein Patient (H), erhielt Diltiazem anstatt von Nifedipin. Diltiazem, 40 mg, wurde als Infusion über 30 min intravenös gegeben. Die Messung wurde 15 min nach Beendigung der Infusion gemacht. Ein Patient lehnte die Einnahme des Calcium-Antagonisten ab, da er bei einer früheren Einnahme das Medikament nicht vertragen hatte (G) und ein anderer Patient (B) kam nicht in Betracht, da er bereits unter kontinuierlicher Felodopin-Therapie stand.

Statistik

Für die Berechnung der Veränderungen der Parameter unter der Gabe der verwendeten Medikamente wurde eine univariate Varianzanalyse (ANOVA) (vor-nach %-Differenzen für CO, PVR und SVR und die numerischen Unterschiede der anderen Parameter) und der Scheffé-Test als à-posteriori-Test für die linearen Kontraste zwischen diesen Unterschieden verwendet. Die Reaktion auf ein Medikament wurde dann als signifikant gewertet, wenn das 95 %- (p < 0,05) oder das 99 %-Konfidenzintervall (p < 0,01) der vor-nach-Differenzen die Null nicht überschritt. Das Signifikanzniveau für den Scheffé-Test wurde auf p = 0,05 gesetzt.

Resultate

Baseline Daten

Bei allen Patienten waren die Werte des PAP und des PVR signifikant erhöht. Sie wiesen eine weite Streuung auf (Tab. [2]). Der PAWP lag im Normbereich und schloss damit ein Linksherzversagen als Ursache für die pulmonale Hypertonie aus. Das Herzzeitvolumen war bei allen Patienten normal bzw. im unteren Normbereich, abgesehen von Patientin F, die sich im low-output-Syndrom und dekompensierten Rechtsherzversagen mit erhöhtem CVP befand (Tab. [3]). Das PVR/SVR-Verhältnis war erhöht und die RVEF aller Patienten erniedrigt. Auch der Shuntfluss war erhöht, zeigte aber eine große interindividuelle Streuung. Sieben Patienten hatten eine signifikante arterielle Hypoxämie, nur ein Patient zeigte leicht erhöhte pCO₂-Werte.

Sauerstoff

Während der Hochdosissauerstoffgabe stieg der arterielle pO₂ auf durchschnittlich 125 mm Hg (p < 0,01), begleitet von einem Anstieg der SaO₂ (Abb. [1]). Die Herzfrequenz sank signifikant von 92,5 ± 6,1 auf 85,3 ± 6,3 min^{- 1} (p < 0,05) und der mittlere PAP von 40,1 ± 3,4 auf 37,5 ± 3,9 mm Hg (p < 0,05, Abb. [2]). Alle anderen Parameter der Hämodynamik und des Gasaustausches wurden nicht signifikant verändert. Schließlich wurde eine kontinuierliche niedrigdosierte nasale Sauerstoffgabe eingeleitet, um die basalen SaO₂-Werte über 85 % zu halten (siehe die erhöhten baseline SaO₂-Werte im Verlauf der folgenden Testungen).

NO

Inhaliertes NO bewirkte einen signifikanten Abfall des PAP von 39,8 ± 4,3 auf 31,9 ± 3,2 mm Hg (p < 0,01), der PVR fiel von 726 ± 217 auf 458 ± 81 dyn · s · cm^{- 5} (p < 0,05), und das PVR/SVR-Verhältnis von 0,389 ± 0,026 auf 0,289 ± 0,030 (p < 0,05). Die RVEF stieg von 20,5 ± 3,9 auf 24,4 ± 4,4 % (p < 0,05). Alle anderen Parameter der Hämodynamik und des Gasaustausches wurden nicht signifikant verändert (siehe Abb. [1] und [2]).

Intravenöses PGI₂

Die Prostazyklin-Infusion bewirkte einen Anstieg des Herzzeitvolumens von 4,9 ± 0,7 auf 7,1 ± 1,01 l/min (p < 0,01) und einen signifikanten Abfall sowohl des PAP von 39,6 ± 4,9 auf 33,6 ± 3,0 als auch des MAP von 93,1 ± 7,3 auf 81,6 ± 8,1 mm Hg (p < 0,05). Gleichzeitig sanken sowohl der PVR als auch der SVR um durchschnittlich 40 %, wobei das PVR/SVR-Verhältnis unverändert blieb. Die RVEF stieg signifikant von 18,2 ± 3,9 auf 24,5 ± 4,2 %. Der pulmonale Shuntfluss stieg um mehr als das 2¹/₂-fache, von durchschnittlich 7,0 ± 1,9 % auf 18,4 ± 3,1 % (siehe Abb. [1] und [2]). Infolge der erhöhten zentral-venösen Sauerstoffsättigung (Daten nicht aufgeführt), die ein erhöhtes Herzzeitvolumen widerspiegelt, fiel die SaO₂ trotz des erhöhten Shuntflusses nur mäßig.

Inhaliertes PGI₂

Aerosoliertes PGI₂ führte zu einem eindrucksvollen Abfall des pulmonal-arteriellen Druckes von 44,1 ± 4,2 auf 31,6 ± 3,1 mm Hg. Dieser Effekt war signifikant größer als der von intravenösem PGI₂ (Scheffe¿-Test). Der Unterschied resultierte jedoch mehr aus dem erhöhten PAP vor Inhalation als aus einem erniedrigten PAP nach Inhalation. Im Gegensatz dazu waren die MAP-Werte nicht signifikant erniedrigt. Das CO stieg von 5,1 ± 0,8 auf 6,4 ± 0,8 l/min. Weiterhin zeigten sich die PVR-Werte um etwa 50 % (von 810 ± 226 auf 386 ± 69 dyn · s · cm^{- 5}) und auch das PVR/SVR-Verhältnis signifikant erniedrigt (von 0,456 ± 0,034 auf 0,319 ± 0,022). Die REVF stieg von 18 ± 4,0 auf 24,6 ± 4,6 % und der CVP sank signifikant von 6,3 ± 2,6 auf 3,4 ± 2,0 mm Hg. Der Shuntfluss und die Herzfrequenz wiesen keine signifikanten Veränderungen auf.

Kalzium-Antagonisten

Diese Medikamentengruppe senkte signifikant den PAP, aber noch stärker den systemischen Druck ab. Das Herzzeitvolumen stieg von 4,3 ± 0,8 auf 5,4 ± 0,8 l/min und die RVEF im Mittel von 18,6 ± 4,5 auf 22,8 ± 5,9 % (p < 0,05). Weiterhin fielen bei unverändertem PVR/SVR-Verhältnis sowohl der PVR als auch der SVR signifikant. Der Shuntfluss und die arterielle Sauerstoffsättigung zeigten keine signifikanten Änderungen.

Langzeit-Therapie

Basierend auf den Ergebnissen der Testung, zeigten 3 Patienten (A, C, E) unter Nifedipin einen substanziellen Abfall des PAP und des PVR ohne systemische Nebenwirkungen. Bei diesen Patienten wurde eine Behandlung mit Kalzium-Antagonisten begonnen. Bei einem Patienten (H) wurde der CAA auf Grund eines Abfalls des arteriellen Sauerstoffdruckes unter der Testungsdosis abgesetzt. Eine Patientin, die wegen ihrer Rechtsherzdekompensation bettlägerig war (F), vertrug keinen Kalzium-Antagonisten. Dieses mag auf den negativen inotropen Effekt der Kalzium-Antagonisten zurückzuführen sein, der in dem vergleichsweise geringen CVP-Abfall von 19 auf 16 mm Hg bei einer Reduktion des Afterloads um mehr als 50 % (s. Tab. [3]) zum Ausdruck kommt. Diese Patientin begann mit einer Langzeitinhalationstherapie unter repetitiven aerosolierten Iloprostgaben. Grundlage dieser Entscheidung war die Tatsache, dass sowohl die PGI₂-Infusion als auch die PGI₂-Inhalation zu einem massiven Abfall der extrem hohen PAP- und PVR-Werte führten und das Herzzeitvolumen ungefähr verdoppelten. Das intravenöse PGI₂ erhöhte jedoch bei dieser Patientin den Shuntfluss drastisch (Abb. [3]), begleitet von einem Abfall der arteriellen Oxygenierung, einem Gefühl von Dyspnoe und thorakalem Druckgefühl (Tab. [3]). Im Gegensatz dazu führte aerosoliertes PGI₂, ähnlich dem NO, zu einem signifikanten Anstieg des Shuntflusses, erhöhte aber den arteriellen pO₂. Da es unter NO nach abrupter Unterbrechung des Gasflusses zu einem „rebound”-Phänomen mit einer pulmonalhypertensiven Krise kommen kann [[21]], wurde es nicht in der Langzeittherapie angewendet. Unter der Vernebelung von Iloprost (13,5 µg innerhalb von 15 min) kam es zu einer akuten Verbesserung der Hämodynamik und des Gasaustausches, vergleichbar mit der unter inhaliertem PGI₂ (Abb. [4]), aber mit einer längeren Dauer der Wirkung (≈ 90 min). Es wurde eine tägliche Gesamtdosis von 135 µg Iloprost, verteilt auf 9 Inhalationen (jede 15 µg) mit zwei 4-stündlichen, nächtlichen Intervallen, über 21 Monate kontinuierlich verabreicht. Die Patientin wurde nach 4 Wochen nach Hause entlassen und kann heute leichte Tätigkeiten im Haushalt ausführen. Eine erneute Katheteruntersuchung nach 5 und 12 Monaten zeigte eine tendenzielle Verbesserung der „baseline” Hämodynamik (gemessen am Morgen nach einem 6-stündigen Intervall ohne Inhalation), und auch eine erhaltene akute Reaktion, ohne dass eine Dosisanhebung nötig wurde (Tab. [3]). Auch die körperliche Belastbarkeit nahm zu. Nach 12 Monaten erreichte die Patientin im 6-min-walk 240 m vor und 314 m nach Inhalation mit Iloprost. Interessanterweise kam es mit Beginn der Inhalationstherapie zu keinem weiteren Fortschreiten der Lungenfibrose, erkennbar am Verlauf der Vitalkapazität, der CO-Diffusionskapazität und der radiologischen Veränderungen.

Abb. 1Akute Reaktionen bei 8 Patienten auf Sauerstoff, NO, intravenöses (PGI i. v.) und inhaliertes Prostazyklin (PGI aero) und bei 6 Patienten auf Kalzium-Antagonisten (CAA). Die dunklen und hellen Säulen stehen für die Mittelwerte ± Standardfehler vor und nach der Medikamentengabe für die arterielle Sauerstoffsättigung (SaO₂), den Rechts-links-Shuntfluss in % des pulmonalen Blutflusses (SHUNT), die rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion (RVEF) und den zentral-venösen Druck (CVP).p, Signifikanzniveau für Unterschiede der Effekte der verschiedenen Medikamente (ANOVA für die Vor-nach-Differenzen unter NO, i. v. PGI₂ und inhalativem PGI₂.); *, signifikanter Effekt eines Medikamentes, p < 0,05; -, signifikanter linearer Kontrast zwischen den Effekten zweier getesteter Substanzen (Scheffé-Test, p < 0,05).

Abb. 2Akute Effekte von Sauerstoff, NO, intravenösem (PGI i. v.), inhaliertem Prostazyklin (PGI aero) und Kalzium-Antagonisten (CAA). Die dunklen und hellen Säulen stehen für Mittelwert ± SE vor und nach Medikamentengabe für den mittleren pulmonalen Druck (PAP), den pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR), das Verhältnis des pulmonalen zum systemischen Gefäßwiderstand (PVR/SVR), den mittleren systemischen arteriellen Druck (MAP), das Herzzeitvolumen (CO) und die Herzfrequenz (HR). Für Statistik siehe Abb. [1].

Abb. 3Dosis-Wirkungskurve der Prostazyklin-Inhalation. PGI₂ wurde kontinuierlich mit einer Dosis von 4,5 µg/min aerosoliert. Hämodynamische Messungen wurden vor dem Start der Vernebelung und nach 3, 6 und 9 min mit kumulativ vernebelten Dosen von 13,5, 27 und 40,5 µg PGI₂ durchgeführt. Die Aerosolierung wurde, abhängig von den individuellen Nebenwirkungen, nach 12 - 15 min beendet. Bei beginnendem Abfall des mittleren arteriellen Druckes und der arteriellen Sauerstoffsättigung (Oxymetrie) wurde die Vernebelung beendet. Mittelwerte ± Standardfehler der Mittelwerte von 8 Patienten sind für das Herzzeitvolumen, den PVR und den PAP aufgeführt.

Abb. 4Ventilations/Perfusions Verteilungsverhältnisse der Patientin F, bestimmt mit der Multiple Inert Gas Elimination Technique (MIGET).

Oben links, Ventilations-Perfusions-Verteilung unter Ausgangsbedingungen. Oben rechts, während Inhalation mit 10 ppm NO. Unten links, während Infusion von PGI₂, 5 ng/kg/min. Unten rechts, am Ende der Inhalation von 68 µg PGI₂. Shunt- und Totraumwerte sind in Prozent des totalen pulmonalen Blutflusses und der gesamten Ventilation dargestellt.

Tab. 2Hämodynamik

	CO l/min	PAP mm Hg	PAWP mm Hg	PVRdyn · s · cm- 5	RVEF %	CVP mm Hg	HR min- 1	MAP mm Hg	PVR/SVR	Shunt %
A	4,6	36	10	457	31	5	55	94	0,292	0,32
B	3,5	30	4	570	9	5	100	68	0,397	4,8
C	3,4	51	12	931	8	11	82	114	0,379	3,6
D	7,5	32	5	288	22	3	84	115	0,241	26,4
E	4,7	50	3	800	30	- 3	96	114	0,402	ND
F	2,7	55	6	1 468	7	16	108	117	0,485	3,6
G	4,4	38	11	488	30	5	103	91	0,314	ND
H	7,4	30	5	285	26	- 1	112	60	0,410	9,9
MW	4,8	40,2	7,0	660	20,4	5,1	92,5	96,6	0,365	8,1
CO, Herzzeitvolumen; PAP, mittlerer pulmonal-arterieller Druck; PAWP, pulmonal-arterieller Verschlussdruck, PVR, pulmonal-vaskulärer Widerstand; RVEF, rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion, bestimmt mit der Thermodilution; CVP, zentral-venöser Druck; HR, Herzfrequenz; MAP, mittlerer systemischer arterieller Druck; PVR/SVR, PVR/SVR-Ratio; Shunt, Rechts-links-Shuntfluss in Prozent des totalen pulmonalen Blutflusses, bestimmt mit der MIGET Analyse.

Tab. 3Akute Reaktionen auf vasodilative Substanzen bei einer Patientin mit dekompensierter Rechtsherzinsuffizienz

	CO l/min	PAP mm Hg	PVR dyn	RVEF %	CVP mm Hg	HR /min	MAP mm Hg	paO 2 mm Hg	Shunt %
vor NO	2,1	65	2 243	7	18	113	110	69,4	3,6
unter NO	5,0	44	774	15	10	90	120	88,6	6,3
vor PGI2 iv	2,4	59	1 789	9	19	111	121	71,9	5,1
unter PGI2 iv	6,0	42	470	20	10	102	105	62	23,1
vor PGI2 aero	2,5	65	2 179	7	18	113	112	74,6	2,4
unter PGI2 aero	4,7	45	644	20,5	9,5	93	113	81,5	5,6
vor Nifedipin	2,1	64	2 375	9	19	104	118	70,7	3,4
nach Nifedipin	3,3	51	955	10	16	108	94	74,5	3,7
nach 5 Monaten
vor Iloprost aero	2,9	57	1 452	9	12	100	91	66	-
unter Ilo aero	5,3	44	604	24	3	90	84	73	-
nach 12 Monaten
vor Iloprost aero	2,9	53	1 311	10	9	93	104	53	-
unter Ilo aero	4,1	50	882	19	2	92	97	58	-
Reaktionen bei Patientin F auf NO, intravenöses PGI2 aerosoliertes PGI2 und Nifedipin während der ersten Testung und nach 5 und 12 Monaten der Iloprost-Inhalation. Für Abkürzungen siehe Tab. [1] und [2]. Die Messungen am ersten Tag wurden unter kontinuierlichem Sauerstofffluss, 4 l/min, die folgenden Testungen ohne nasale Sauerstoffgabe durchgeführt.

Diskussion

In dieser Studie wurden systemische und inhalierbare Vasodilatatoren bei Patienten mit einem signifikant erhöhten pulmonalen Widerstand, einer verminderten rechtsventrikulären Funktion und einem teilweise verminderten Herzzeitvolumen, appliziert. Anders als in früheren Untersuchungen zu der pulmonalen Vasodilatation bei pulmonaler Hypertonie [[2], [3], [11], [17], [18]], litten alle unsere Patienten an einer schweren interstitiellen Lungenerkrankung mit einer schweren Gasaustauschstörung (mittlere CO-Diffusionskapazität ≈ 26 %). Sieben der acht Patienten standen unter einer Sauerstofflangzeittherapie (meistens 24 h/Tag). Soweit uns bekannt ist, ist dieses die erste Untersuchung, die an Patienten mit interstitieller Fibrose und begleitender pulmonaler Hypertonie einen Vergleich mit verschiedenen Vasodilatatoren durchführte.

Es ist schwierig zu sagen, wie groß der individuelle Einfluss einer erhöhten rechtsventrikulären Nachlast auf die Verminderung der körperlichen Belastbarkeit ist, es scheint jedoch eindeutig, dass die pulmonale Hypertonie die häufigste Todesursache bei der systemischen Sklerose ist [[1]]. Bei unserer Patientin mit dekompensiertem Rechtsherzversagen im Rahmen einer Kollagenose wurde deutlich, dass die Restriktion der Zirkulation klinisch weitaus bedeutender war, als die Restriktion der Ventilation. Unter einer anhaltenden Abnahme des pulmonalen Gefäßwiderstandes bei gleichzeitigem Anstieg des Herzzeitvolumens erholte sich diese Patientin vom Zustand der Bettlägerigkeit auf eine Gehstrecke von 314 m im 6-min-Gehtest, obwohl die Restriktion der Lunge (reduzierte Vitalkapazität und FEV1) und die Gasaustauschstörung (CO-Diffusion) völlig unverändert blieben. Diese Tatsache unterstützt eindrücklich die Hypothese, dass bei der sekundären pulmonalen Hypertonie eine Verminderung des pulmonalen Widerstandes ein wertvolles therapeutisches Werkzeug sein kann, solange dadurch die arterielle Oxygenierung und die systemischen Drücke nicht beeinträchtigt werden.

Eine nasale Sauerstoffgabe bewirkte bei sekundärer pulmonaler Hypertonie infolge einer Lungengerüsterkrankung einen nur mäßigen aber signifikanten Abfall des pulmonalarteriellen Drucks. Eine detaillierte Analyse der hämodynamischen Daten ergab, dass dieser Effekt kaum auf die Relaxation der Lungengefäße zurückzuführen war, da sich der pulmonale Gefäßwiderstand nur minimal verkleinerte. Wichtiger war, dass der Rückgang der systemischen Hypoxie einen signifikanten Abfall der Herzfrequenz zur Folge hatte, was mit größter Wahrscheinlichkeit auf die Verminderung des Sympathikotonus zurückzuführen ist. Außerdem kam es zu einem leichten Rückgang des Herzzeitvolumens. Somit ist eine „diagnostische” Sauerstoffgabe zur Diskriminierung zwischen der reversiblen (abhängig von der Vasokonstriktion) und der „fixierten” Komponente der sekundären pulmonalen Hypertonie bei Lungenfibrose ohne Nutzen.

Inhaliertes NO führte zu einem signifikanten Abfall des PVR um ≈ 25 %, gleichzeitig mit einem Abfall des pulmonalarteriellen Drucks und einer Zunahme der RVEF als Folge einer reduzierten rechtsventrikulären Belastung. Das Herzzeitvolumen stieg leicht an, der systemische Druck wurde nicht signifikant beeinflusst. Die Ergebnisse zeigen, wie für NO erwartet, eine selektive pulmonale Vasodilatation, was sich auch in dem signifikanten Abfall des PVR/SVR-Verhältnisses widerspiegelt. Die Reaktion auf NO war bei den Patienten mit sekundärer pulmonaler Hypertonie damit der von PPH-Patienten sehr ähnlich [[17], [18], [22]] und auch der von Sklerodermie-Patienten, die unter einer „isolierten” pulmonalen Hypertonie leiden [[11]]. Wie bereits aus früheren Untersuchungen bekannt, kehrten die NO-induzierten hämodynamischen Veränderungen innerhalb von 2 - 5 min nach dem Ende der Inhalation zu den Ausgangswerten zurück.

Im Vergleich zu NO verringerte infundiertes Prostazyklin sowohl den PVR als auch den SVR drastisch. Das PVR/SVR-Verhältnis änderte sich nicht. Der signifikante Abfall des systemischen Drucks führte zu einer Aktivierung des arteriellen Baroreflexes mit einer Erhöhung der Herzfrequenz und einem überschießenden Anstieg des Herzzeitvolumens, was teilweise den Abfall des pulmonalarteriellen Drucks aufhob. Nicht zuletzt konnte eine Verbesserung der rechtsventrikulären Funktion über eine erhöhte RVEF demonstriert werden. Als sehr nachteilig erwies sich bei den Patienten mit einer fibrosebedingten pulmonalen Hypertonie unter der systemischen Prostazyklingabe ein substanzieller Anstieg des Shuntflusses, mit einem Abfall des arteriellen pO₂ trotz einer erhöhten zentral-venösen Sauerstoffsättigung. Da wiederholte Messungen zur Ermittlung von Dosis-Wirkungskurven für intravenöses PGI₂ unterblieben, kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Verhältnis von Vor- und Nachteilen dieses therapeutischen Ansatzes möglicherweise unter einer geringeren Dosis von infundiertem PGI₂ besser ausgefallen wäre. Unter der höchsten tolerierten Dosis an i. v. PGI₂, die einen gleichgroßen Abfall des PVR, verglichen mit dem unter inhaliertem Prostazyklin bewirkte, wurde der ausgeprägtere Nachteil der intravenösen Applikation auf den Gasaustausch besonders deutlich. Bei einigen Patienten war die Applikation begleitet von Missempfindungen, wie Dyspnoe und thorakalem Druckgefühl. Dieses soll die Möglichkeit nicht ausschließen, dass Langzeiteffekte des Prostazyklins, insbesondere unter einer niedrigeren Dosis für diese Patienten von Vorteil sein können. Dennoch war es uns bei der Patientin mit dekompensierter Rechtsherzinsuffizienz aufgrund einer starken Verschlechterung des Gasaustausches unmöglich, eine Langzeitinfusionstherapie mit Prostazyklin zu etablieren.

Ähnlich dem intravenösen PGI₂, führten die CAA zu einem nicht-selektiven Abfall sowohl des PVR als auch des SVR, mit unverändertem PVR/SVR-Verhältnis. Da das Herzzeitvolumen, verglichen mit dem Effekt einer Prostazyklin-Infusion, nicht sonderlich anstieg, war der Abfall des systemischen arteriellen Blutdruckes unter den CAA im Vergleich zu allen anderen Vasodilatatoren besonders ausgeprägt. Interessanterweise konnten wir nur einen kleinen, nicht signifikanten Anstieg des Shuntflusses feststellen. Der Grund für die größere Beständigkeit eines adäquaten Ventilations-Perfusions-Verteilungsverhältnisses unter systemischer Gabe von CAA im Vergleich zu intravenösem Prostazyklin in diesem Kollektiv von Fibrosepatienten bleibt offen. Eine mögliche Hypothese ist, dass Shuntgefäße sensibler auf PGI₂ als auf Kalzium-Antagonisten reagieren, eine alternative Erklärung könnte lauten, dass in dieser Studie die Kalzium-Antagonisten nicht auf die höchst tolerierte Dosis austitriert wurden. Eine Aerosol-Applikation von PGI₂ verursachte den stärksten Abfall des pulmonalarteriellen Druckes unter allen getesteten Vasodilatatoren. Ähnlich der NO-Inhalation war ein deutlicher Abfall des PVR/SVR-Verhältnises zu verzeichnen, welches für eine überwiegende, wenn auch nicht exklusive Selektivität des vasodilativen Effektes in der pulmonalen Zirkulation spricht. Im deutlichen Gegensatz zu der Prostazyklin-Infusion wurde der Shuntfluss nicht signifikant erhöht. Diese Erkenntnisse bestätigen unsere bisherigen Ergebnisse, wonach die Gabe von aerosoliertem PGI₂ eine gezielte vasodilatative Wirkung auf die Gefäße in gut-ventilierten Arealen der Lunge hat [[12], [13], [15], [17]]. Der Anstieg des Herzzeitvolumens, welcher den unter NO übersteigt, kann mit Hilfe der deutlicheren Abnahme der rechtsventrikulären Nachlast erklärt werden, allerdings auch über eine gewisse Reduktion des systemischen Widerstandes, die höchstwahrscheinlich über den Übertritt von Prostaglandin in die systemische Zirkulation zu erklären ist. Dennoch deutet die eindrucksvolle pulmonale Vasodilatation unter der PGI₂-Inhalation zusammen mit den signifikanten hämodynamischen Unterschieden zwischen aerosoliertem und infundiertem PGI₂ darauf hin, dass mit einer alveolären Deposition des Medikamentes eine gezielte regionale Vasodilatation mit nur wenigen systemischen Nebenwirkungen erreicht werden kann. Die Vorstellung, dass eine bevorzugte pulmonale Vasodilatation über die Technik der Aerosolierung erzielt werden kann, wird noch zusätzlich durch das Fehlen der typischen Nebenwirkungen der Prostazyklininfusion, wie Flush, Kopfschmerz, Kieferschmerzen oder Diarrhö, unterstützt.

Bei der Patientin mit dekompensiertem Rechtsherzversagen traten die Unterschiede zwischen den Wirkprofilen von infundiertem und inhaliertem PGI₂ am deutlichsten zu Tage. Die Prostazyklin-Infusion verursachte einen drastischen Anstieg des Shuntflusses, der unter der gegebenen Restriktion der Ventilation zu einer von der Patientin nicht tolerierbaren Dyspnoe und einem Druckgefühl im Brustkorb führte, während die PGI₂ Vernebelung in einem Abfall des PVR um ≈ ¹/₃ des Ausgangswertes und nahezu einer Verdoppelung des Herzzeitvolumens bei einem stabilen Ventilations-Perfusions-Verteilungsverhältnis resultierte. Die Aerosolierung von Iloprost zeigte das gleiche hämodynamische und Gasaustausch-Profil, aber mit einem länger andauernden Effekt. Nach Beendigung der Aerosol-Inhalation, kehrten die PGI₂-induzierten Veränderungen innerhalb von 10 - 30 min auf die „baseline” zurück, die Iloprost-induzierten innerhalb von 60 - 120 min. Im Hinblick auf den schlechten klinischen Zustand der Patientin und die ausgesprochen gute Reaktion auf inhaliertes Iloprost, wurde eine Langzeit-Behandlung mit wiederholten täglichen Iloprost-Inhalationen begonnen. Das Medikament wurde gut vertragen und innerhalb der nächsten 18 Monate des Beobachtungszeitraumes trat eine eindrucksvolle klinische Verbesserung auf. Interessanterweise blieb die akute Vasoreaktivität auf die Aerosolierung von Prostaglandin, begleitet von einer moderaten Verbesserung der Ausgangshämodynamik (vor Inhalation) erhalten, so dass es nicht nötig wurde, die Dosis zu erhöhen. Eine überschießende „rebound”-artige pulmonale Hypertonie, wie sie bei Beendigung einer kontinuierlichen NO-Inhalation auftreten kann [[21]], wurde während der nächtlichen Unterbrechung der Iloprost-Inhalationen nicht beobachtet. Es ist jedoch von größter Wichtigkeit, weitere Daten über die chronischen Effekte des Iloprost zu sammeln, besonders im Hinblick auf die Tatsache, dass die akute vasodilatative Wirkung und der Nutzen der chronischen Gabe womöglich nicht miteinander in Beziehung stehen.

Wir schließen, dass bei schwerer sekundärer pulmonaler Hypertonie infolge von Lungenfibrose ein beträchtlicher Prozentsatz des Anstieges des Lungengefäßwiderstandes durch eine persistierende Vasokonstriktion verursacht wird, die durch Kalziumantagonisten, intravenöses PGI₂, inhaliertes NO und inhaliertes PGI₂ akut antagonisiert werden kann. Das günstigste Wirkprofil hinsichtlich der Auswirkungen auf die Hämodynamik und den Gasaustausch hat dabei aerosoliertes PGI₂ oder sein stabiles Analogon Iloprost. Die täglich wiederholte Iloprostgabe stellt einen neuen Ansatz in der Langzeittherapie der schweren sekundären pulmonalen Hypertonie dar. Dies gilt inbesondere für Patienten, die eine systemische vasodilatative Therapie aufgrund von verstärktem Shuntfluss und Abfall des systemischen arteriellen Druckes nicht vertragen. Langzeitstudien zu den chronischen Effekten von inhaliertem Iloprost werden benötigt.

Danksagung

Diese Studie wurde unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft, Klinische Forschergruppe „Respiratorische Insuffizienz”. Wir danken Jens Bier für seine exzellente technische Assistenz im MIGET Labor, Wolfgang Pabst, Institut für Medizinische Statistik, der Justus-Liebig-Universität Gießen, für die statistische Auswertung und Mary Kay Steen-Mueller, M. D. für die sorgfältige Durchsicht des Manuskriptes.

Verwendete Abkürzungen

BPD: broncho-pulmonale Dysplasie; CAA: Kalzium-Antagonist; CREST-Syndrom: Calcinosis, Raynaud-Phänomen, ösophageale Hypomotilität, Sklerodaktylie und Teleangiektasien; CI: Herzindex; CO: Herzzeitvolumen; CVP: zentral-venöser Druck; EAA: exogen allergische Alveolitis; HR: Herzfrequenz; IPF: idiopathische pulmonale Fibrose; MAP: mittlerer systemischer arterieller Druck; PAP: pulmonal-arterieller Druck; PGI₂: Prostaglandin I2; PAWP: pulmonal-arterieller Verschlussdruck; PPH: primäre pulmonale Hypertonie; PVR: pulmonal-vaskulärer Widerstand; RDT: strahleninduzierte Thoraxveränderung; RVEF: rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion; SaO₂: arterielle Sauerstoffsättigung; SVR: systemischer vaskulärer Widerstand.

Literatur

• 1 Lee P, Langevitz P, Alderdice C A, Aubrey M, Baer P A, Baron M, Buskila D, Dutz J P, Khonstanteen I, Piper S, Ramsden M, Rosenbach T O, Sukenik S, Wilkinson S, Keystone E C. Mortality in systemic sclerosis (scleroderma).  Q J Med. 1992;  82 139-148
• 2 Barst R J, Rubin L J, Goon M D, Caldwell E J, Long W A, Levy P S. Survival in primary pulmonary hypertension with long-term continous intravenous prostacyclin.  Ann Int Med. 1994;  121 409-415
• 3 Barst R J, Rubin L J, Long W A, McGoon M D, Rich S, Badesch D B, Groves B M, Tapson V F, Bourge R C, Brundage B H, Koerner S K, Langleben D, Keller C A, Murali S, Uretsky B F, Clayton L M, Jöbsis M M, Blackburn S D, Shortino D, Crow J W. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension.  N Engl J Med. 1996;  334 296-301
• 4 Rubin L J. Primary Pulmonary Hypertension.  N Engl J Med. 1997;  336 111-117
• 5 Agusti A GN, Rodriguez-Roisin R. Effect of pulmonary hypertension on gas exchange.  Eur Respir J. 1993;  6 1371-1377
• 6 Kinsella J P, Neish S R, Shaffer E, Abman S H. Long-dose inhalation nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn.  Lancet. 1992;  340 819-820
• 7 Roberts J D, Polaner D M, Lang P, Zapol W M. Inhaled nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn.  Lancet. 1992;  340 818-819
• 8 The neonatal inhaled nitric oxide study group . Inhaled nitric oxide in full-term and nearly full-term with hypoxic respiratory failure.  N Engl J Med. 1997;  336 597-604
• 9 Roberts J D, Fineman J R, Zapol W M, Morin F C, Shaul P W, Rimar S, Schreiber M D, Polin R A, Zwass M S, Zayek M M, Gross I, Heymann M A, Briegel J, Welte M, Peter K. Inhaled nitric oxide and persistent pulmonary hypertension of the newborn.  N Engl J Med. 1997;  336 605-610
• 10 Rossaint R, Falke K J, López F, Slama K, Pison U, Zapol W M. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome.  N Engl J Med. 1993;  328 399-405
• 11 Williamson D J, Hayward C, Rogers P, Wallman L L, Sturgess A D, Penny R, Macdonald P S. Acute Hemodynamic Responses to inhaled nitric oxide in Patients With Limited Scleroderma and Isolated Pulmonary Hypertension.  Circulation. 1996;  94 477-482
• 12 Walmrath D, Schneider T, Pilch J, Grimminger F, Seeger W. Aerosolised prostacyclin in adult respiratory distress syndrome.  Lancet. 1993;  342 961-962
• 13 Walmrath D, Schneider T, Schermuly R, Olschewski H, Grimminger F, Seeger W. Direct comparison of inhaled nitric oxide and aerosolized prostacyclin in acute respiratory distress syndrome.  Am J Respir Crit Care Med. 1996;  153 991-996
• 14 Welte M, Zwissler B, Habazettl H, Messmer K. PGI₂ aerosol versus nitric oxide for selective pulmonary vasodilatation in hypoxic pulmonary vasoconstriction.  Eur Surg Res. 1993;  25 329-340
• 15 Walmrath D, Schneider T, Pilch J, Schermuly R, Grimminger F, Seeger W. Effects of aerosolized prostacyclin in severe pneumonia. Impact of fibrosis.  Am J Respir Crit Care Med. 1995;  151 724-730
• 16 Zwissler B, Kemming G, Habler O, Kleen M, Merkel M, Haller M, Briegel J, Welte M, Peter K. Inhaled prostacyclin versus inhaled nitric oxide in adult respiratory distress syndrome.  Am J Respir Crit Care Med. 1996;  154 1671-1677
• 17 Olschweski H, Walmrath D, Schermuly R, Ghofrani H A, Grimminger F, Seeger W. Aerosolized prostacyclin and Iloprost in severe pulmonary hypertension.  Ann Intern Med. 1996;  124 820-824
• 18 Sitbon O, Brenot F, Denjean A, Bergeron A, Parent F, Azarian R. Inhaled nitric oxide as a screening vasodilator agent in primary pulmonary hypertension.  Am J Respir Crit Care Med. 1995;  151 384-389
• 19 Warren J B, Higenbottam T. Caution with the use of inhaled NO.  Lancet. 1996;  348 629
• 20 Wagner P D, Saltzman H A, West J B. Measurement of continuous distributions of ventilation-perfusion ratios: theory.  J Appl Physiol. 1974;  36 588-599
• 21 Miller O, Tang S, Keech A, Celermajer D. Rebound pulmonary hypertension on withdrawal from inhaled nitric oxide.  Lancet. 1995;  346 51-52
• 22 Pepke-Zaba J, Higenbottam T W, Ding-Xuan A T, Stone D, Wallwork J. Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension.  Lancet. 1991;  338 1173-1174

1 Deutsche Fassung von: Inhaled Prostacyclin and Iloprost in Severe Pulmonary Hypertension Secondary to Lung Fibrosis (Am J Respir Crit Care Med Vol 160. pp 600 - 607, 1999)