Einleitung
Einleitung
Ein Befall thorakaler Organe durch eine diffuse Angiomatose ist ein seltenes, häufig
rasch tödlich verlaufendes Krankheitsbild, welches in der Regel im Kindesalter auftritt.
In vielen Fällen wird die definitive Diagnose erst post mortem gestellt. Mit der vorliegenden
Kasuistik möchten wir über den Fall eines Erwachsenen mit thorakaler Angiomatose und
Beteiligung von Mediastinum, Pleura und Perikard berichten, der unter einer 18-monatigen
Therapie mit Interferon α-2a einen günstigen Verlauf aufwies.
Fallbericht
Fallbericht
Ein 37-jähriger Patient stellte sich im März 1997 erstmals in der Ambulanz unseres
Klinikums wegen eines bereits von seinem niedergelassenen Internisten diagnostizierten
Perikardergusses vor. Anamnestisch waren dem zuvor sportlich aktiven Patienten eine
seit ca. 2 Jahren zunehmende Leistungseinschränkung und Belastungsdyspnoe aufgefallen
sowie wiederholte kardiale Palpitationen. Mehrfach war Husten mit blutig tingiertem
Auswurf aufgetreten. Der Patient gab eine Gewichtsabnahme von 4 kg innerhalb der letzten
6 Monate an. Seit 1995 seien nicht näher spezifizierte Veränderungen des Thoraxröntgenbildes
bekannt, und er habe seit Jahren unter intermittierendem Reizhusten gelitten. Auch
unter einer einmonatigen Kortikosteroidtherapie sei es zu einer kontinuierlichen Zunahme
der Beschwerden gekommen.
An Vorerkrankungen wurden eine 1994 durchgemachte Hepatitis A und eine seit Jahren
bestehende Rhinitis allergica angegeben. Risikofaktoren für eine kardiale oder pulmonale
Erkrankung waren nicht eruierbar. Beruflich bestand ebenfalls keine Exposition mit
potenziellen pulmonalen, kardialen oder onkogenen Noxen, der Patient ist von Beruf
Fahrradhändler. In der Familienanamnese wurden keine Lungenerkrankungen berichtet.
Befund
Befund
Bei der körperlichen Untersuchung zeigte sich der Patient in leicht reduziertem Allgemeinzustand
und mit einem Gewicht von 63 kg bei 170 cm Körpergröße. Auskultatorisch zeigte sich
im Bereich des rechten Unterlappens inspiratorisches Knistern, die Herztöne waren
arrhythmisch bei einer zentralen Herzfrequenz von 120/min mit peripherem Pulsdefizit
von 8 Schlägen/Minute. Der Blutdruck war 130/80 mm Hg. Der abdominelle Befund und
der neurologische Befund waren unauffällig. Ödeme, Lymphknotenvergrößerungen, Trommelschlegelfinger
oder Zyanose waren nicht nachweisbar.
Serologische Untersuchungen für bakterielle oder virale Infektionen unter Einschluss
der HIV-Serologie waren unauffällig.
Differenzialblutbild, BSG, Schilddrüsenparameter und sämtliche klinisch-chemischen
Untersuchungen inklusive Immunglobulin-Subklassenanalyse waren ebenfalls unauffällig.
Immunfluoreszenzanalytisch ergaben sich keine Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung.
Im EKG Nachweis einer Tachyarrhythmia absoluta bei Vorhofflimmern, ohne Störung der
ventrikulären Erregungsausbreitung oder -rückbildung und ohne Ischämie- oder Hypertrophiezeichen.
Nach Gabe von Sotalol erfolgte eine Konversion in einen normofrequenten Sinusrhythmus.
Bodyplethysmographisch zeigten sich altersentsprechende Normalwerte, blutgasanalytisch
kein Hinweis auf eine Gasaustauschstörung.
In der Röntgenaufnahme des Thorax in zwei Ebenen zeigte sich eine feine retikulonoduläre
Zeichnungsvermehrung präferentiell in beiden Unter- und Mittelfeldern sowie betonte,
verplumpte Hili.
Computertomographisch stellten sich streifige Verdichtungen bilateral ab Höhe der
Trachea dar, welche als interstitielle Flüssigkeitsansammlungen interpretiert wurden.
Es zeigten sich außerdem eine inhomogene Raumforderung im Bereich des vorderen oberen
Mediastinums und ein organisierter Perikarderguss sowie bilaterale hiläre Raumforderungen
und eine den Ösophagus ummauernde retrokardiale, weichteildichte Struktur.
Fiberbronchoskopisch imponierte eine bronchiale Mukosa mit diffusen, hellroten Fleckchen,
erweiterten Gefäßen und weißlich-fleckförmigen Veränderungen. Histopathologisch fanden
sich in den entnommenen Mukosaproben Zeichen der unspezifischen Entzündung mit reichlichen
Hämosiderinablagerungen und narbenähnliche Fibrosezeichen.
Differenzialdiagnostisch war eine Vaskulitis möglich. Eindeutige Zeichen eines vaskulären
Prozesses zeigten sich jedoch nicht.
Die BAL-Zytologie zeigte eine normale Gesamtzellzahl und eine normale Zellverteilung.
Mikrobiologisch ergab sich im Bronchialaspirat kein richtungsweisender Befund, insbesondere
kein Nachweis von Mykobakterien.
Eine CT-gesteuerte perthorakale Probebiopsie erbrachte keinen richtungweisenden Befund.
In den entnommenen Proben von Mediastinum und Perikard zeigten sich lediglich unspezifische
floride und chronische entzündliche Veränderungen mit vermehrten Ablagerungen von
Hämosiderinpigment.
Am 17. 4. 97 wurde daher eine diagnostische Thorakotomie anterolateral rechts durchgeführt.
Intraoperativ fand man diffuse bilaterale Veränderungen vor allem der Unterlappen
und des Mittellappens. Makroskopisch war das Lungenparenchym vor allem subpleural
mit dunkelroten Knötchen durchsetzt. Im Hilusbereich fand sich verdicktes, entzündlich
verändertes, vielfach gekammertes Gewebe, welches bei der Resektion erheblich blutete.
Dieses Gewebe setzte sich in Richtung auf die Pleurakuppel und den Hilus fort. Eine
komplette Resektion des Fremdgewebes war nicht möglich.
Auf den Schnittflächen durch das entnommene Weichteilgewebe mit Perikard zeigten sich
zahlreiche, bis 1 cm große, blutgefüllte, dünn- und glattwandige Hohlräume. Das Lungenresektat
wies eine unregelmäßige Oberfläche mit Verwachsungssträngen auf.
Histologisch zeigten sich im mediastinalen Fett- und Bindegewebe und im Perikard zahlreiche
überwiegend kavernöse, zum Teil auch kleinere kapilläre Gefäßspalten, die durch flache
Endothelzellen ausgekleidet wurden. Atypien oder Mitosen waren nicht nachweisbar.
Die Gefäßlumina waren überwiegend prall mit Erythrozyten angefüllt. Partiell beinhalteten
sie jedoch auch zellarme eosinophile Flüssigkeit. Die Gefäßhohlräume entsprachen am
ehesten Lymphgefäßspalten. Die Gefäßwände waren sehr dünn. Im angrenzenden Fett- und
Bindegewebe zeigten sich unspezifische entzündliche Veränderungen, Fibrosierungen
und reichlich hämosiderinbeladene Makrophagen.
Gleichartige kavernöse und kapilläre Gefäßhohlräume wurden auch in der Pleura des
angrenzenden Lungenresektates gefunden. Im Lungenparenchym wurden Hämorrhagien, entzündliche
Veränderungen und Fibrosierungen nachgewiesen. Alveolarsepten, Bronchien und pulmonale
Gefäße waren regelhaft strukturiert. Es wurde die Diagnose einer diffusen, überwiegend
kavernösen, zum Teil jedoch auch kapillären Angiomatose mit mediastinalem, pleuralem
und perikardialem Befall gestellt.
Der unmittelbare postoperative Verlauf war unauffällig. Dem Patienten wurde die Einleitung
einer Therapie mit Interferon α-2a vorgeschlagen. Aus persönlichen Gründen wurde der
Therapiebeginn auf Juli 1997 verschoben. Zu diesem Zeitpunkt bestanden bereits eine
Ruhedyspnoe (NYHA IV), radiologisch und sonographisch bilaterale Pleuraergüsse (rechts
ca. 1,5 l, links < 300 ml). Echokardiographisch kein Vorhofflimmern. Bodyplethysmographisch
ergab sich eine mittelgradige restriktive Ventilationsstörung (FVC 63 % des Solls,
FEV1 60 & des Solls).
Die Pleuraergüsse wurden zunächst wiederholt punktiert, wobei sich serös-hämorrhagische
Pleuraflüssigkeit zeigte. Laboranalytisch lag ein serös-hämorrhagisches Exsudat (hb
2,6 % des Solls). Die Pleuraergüsse wurden zunächst wiederholt punktiert, wobei sich
serös-hämorragische Pleuraflüssigkeit zeigte. Laboranalytisch lag ein serös-hämorragisches
Exsudat (Hb 2,6 g/dL) ohne Hinweise auf ein Emphysem vor.
Die Einlage einer Pleuradrainage und eine Pleurodese wurden von dem Patienten zunächst
abgelehnt.
Eine Therapie mit 3 Millionen Einheiten (MIE) Interferon α-2a/m2 KOF/Tag s. c. in abendlicher Einmaldosierung wurde unter stationären Bedingungen beginnend
mit 2 MTE/Tag einschleichend über 4 Tage eingeleitet. Die Dosis wurde zunächst täglich
um 1 MIE gesteigert, am 4. Tag um 0,5 MIE bis zur Zieldosis 4,5 MIE/Tag. Die Therapie
wurde in dieser Dosierung beibehalten, von dem Patienten gut toleriert und konnte
nach 4 Tagen ambulant weitergeführt werden. Bereits 7 Tage nach Beginn der Interferontherapie
berichtete der Patient über Verbesserung der Dyspnoe. Fieber, Störungen der Leberfunktion
oder eine Leukopenie traten im Verlauf nicht auf.
Wegen rezidivierender Ergussbildung wurde rechtsseitig im September und November 1997
eine Pleurodese mit Tetrazyklin durchgeführt. Danach waren keine Pleurapunktionen
mehr erforderlich, bis 7/98 trat lediglich ein kleiner rechtsseitiger Ergusssaum auf.
Der linksseitige Erguss bildete sich ohne erneute Thorakozentese zurück.
Im Dezember 1997 trat wiederum eine Tachyarrhythmia absoluta auf. Bei hyperthyreoter
Stoffwechsellage wurde eine thyreostatische Therapie mit Carbimazol eingeleitet. Es
erfolgte eine Spontankonversion in einen normofrequenten Sinusrhythmus.
Bei den ambulanten Kontrollen bis Februar 1999 zeigte sich die klinische Symptomatik
des Patienten deutlich gebessert. Kardiale Palpitationen oder Belastungsdyspnoe waren
nicht mehr aufgetreten. Neben mäßigem Müdigkeits- und Abgeschlagenheitsgefühl zeigten
sich keine Nebenwirkungen der Interferontherapie. Er war weiterhin berufstätig und
konnte ab März 1998 wieder mehr als 30 Kilometer Fahrrad fahren. Die Lungenfunktionsparameter
hatten sich bis Januar 1998 nahezu normalisiert (FVC 87 %, FEV1 94 % des Solls). Perikardergüsse
wurden echokardiographisch ausgeschlossen, die pulmonalen Infiltrate zeigten radiologisch
eine rückläufige Tendenz.
Bei der computertomographischen Kontrolluntersuchung nach 14 Monaten IFN-Therapie
zeigte sich eine deutliche Befundverbesserung.
Nachweisbar war jetzt nur noch eine 1,5 - 2 cm breite, weichteildichte, plattenförmige
Struktur im vorderen Mediastinum bis an das Perikard heranreichend, eine Perikardverdickung
mit maximaler Breite 1,2 cm und kleinknotige Formationen bis 1 cm Dicke prätracheal
und im Bereich der pleuroperikardialen Umschlagsfalte. Insgesamt ergab sich im Vergleich
zu den Voraufnahmen eine deutliche Rückbildung der zum Teil knotigen, zum Teil fibroseartigen
mediastinalen und perikardialen Veränderungen und der pulmonalen Befunde.
Eine tachyarrhythmische Episode war nicht mehr aufgetreten, ebenso keine Hämoptysen.
Diskussion
Diskussion
Angiomatöse Erkrankungen betreffen vor allem Patienten im Kindesalter, meist Kleinkinder.
Man geht von einer Häufigkeit von bis zu 3 % bei Kindern aus [[1 2 3 4 5 2 3 4 6 1
Eine diffuse Angiomatose thorakaler Organe ist eine sehr seltene Erkrankung, Häufigkeitsangaben
sind daher nicht möglich. Histologisch ist die diffuse Angiomatose durch die abnorme
Proliferation kleiner, zum Teil kavernöser, zum Teil kapillärer Gefäßspalten gekennzeichnet.
Diese sind durch eine einzige Schicht flacher Endothelzellen ausgekleidet. Die Endothelzellen
können von variabel dicken Schichten von glattem Muskelgewebe und Bindegewebe umgeben
sein, diese Wandstrukturen können auch völlig fehlen. In angrenzenden Geweben können
entzündliche Veränderungen, Hämorrhagien, Ödem und Fibrosierung nachgewiesen werden
[[2 7 8
In der Lunge sind vor allem Interlobulärsepten und Bronchiolen betroffen [[2 7 9 2 3 4 5 7 2 3 4 5 7 2 7 9
Bei den Laborbefunden fallen neben einer respiratorischen Partial- oder Globalinsuffizienz
häufig eine Anämie und eine Thrombozytopenie auf. Letztere wird durch Thrombozytensequestration
in den angiomatösen Gefäßspalten erklärt [[7
Bei der radiologischen und sonographischen Abklärung der Thoraxorgane finden sich
meist diffuse, bilaterale interstitielle Infiltrationen und häufig Pleuraergüsse.
Echokardiographisch lassen sich in manchen Fällen Perikardergüsse nachweisen [[3 4 7 9
Sowohl die klinischen als auch die apparativen Befunde führen häufig nicht zu einer
korrekten Diagnose. Die diffuse Angiomatose kann klinisch und apparativ häufig nur
schwer von anderen Erkrankungen mit ähnlicher Symptomkonstellation abgegrenzt werden.
Die möglichen Differenzialdiagnosen umfassen pulmonale kapilläre Hämangiomatose, Lymphangiomatose,
Lymphangioleiomyomatose, arteriovenöse Hämangiome, epitheloide Hämangioendotheliom,
Lungenfibrose, veno-okklusive Erkrankung, rezidivierende Lungenembolien oder Lymphangiosis
carcinomatosa [[10 11 12 13 14 1 9
Bei angiomatösen thorakalen Erkrankungen ergibt selbst eine operative Probeentnahme
nicht immer einen richtungweisenden Befund, so dass die definitive Diagnose häufig
erst post mortem klar wird [[11 4 15 1 1 2 4 7 16 1 9
Im Gegensatz hierzu wurde bereits von einigen Autoren über gute Erfahrungen mit Interferon
α-2a bei der Therapie der pulmonalen Hämangiomatose und anderer aggressiver angiomatöser
Erkrankungen im Kindesalter berichtet [[16 1 8 9
Da bei unserem Patienten mit lebensbedrohlicher, ausgedehnter Beteiligung der Thoraxorgane
keine kausale Therapie existierte und eine lokale Sanierung nicht möglich war, entschlossen
wir uns zu einer Behandlung mit Interferon (IFN)-α2a.
IFN-α hemmt in vitro Proliferation und Motilität von Endothelzellen, Fibroblasten
und glatten Muskelzellen und die Kapillarneubildung [[17 18 19 20 21 19 15
Hämangiome sind charakterisiert durch schnelles Wachstum und erhöhte Endothelzell-Wachtumsraten
sowie hohen Zellumsatz in der Zellkultur [[22 1
White et al. [[1 1 23 24
White et al. [[1
Die Therapie mit IFN α wird in der Regel ausreichend gut toleriert, so dass es über
längere Zeiträume appliziert werden kann. Die Interferontherapie bei dieser Indikation
ist noch mit vielen Unklarheiten behaftet. So sind z. B. adäquate Therapiedauer, Dosis-
oder Intervalländerungen, genauer Wirkungsmechanismus und die Bestimmung des Therapieerfolges
noch ungelöste Probleme [[1
Bei der Beurteilung des Therapieerfolges muss man den natürlichen Verlauf berücksichtigen.
Bei den meisten Patienten mit einer thorakalen Angiomatose entwickelt sich im Verlauf
eine progrediente, schwere Dyspnoe und die Patienten sterben meist innerhalb 1 - 3
Jahren nach Beginn der Symptome unter dem Bild eines dekompensierten Cor pulmonale
[[2 3 4 7 1
