Steroide in der COPD-Therapie

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Einleitung

Die COPD ist charakterisiert a) durch eine langsam über Jahre und Jahrzehnte progredient zunehmende Atemwegsobstruktion, die in ihrem Ausprägungsgrad nur wenig variabel ist, und b) durch fakultativ vorliegende Sekundärveränderungen, wie in erster Linie dem Lungenemphysem aber auch einer Rechtsherzbelastung und in schweren Fällen einer respiratorischen Insuffizienz [1]. Pathophysiologisch liegt der COPD eine meist durch inhalative Noxen (insbesondere Zigarettenrauch, aber auch berufliche Staubexposition) ausgelöste bronchiale Entzündungsreaktion der zentralen und peripheren Atemwege mit Beteiligung des Lungenparenchyms zugrunde [2].

Basierend auf der bei der COPD beschriebenen persistierenden bronchialen Entzündungsreaktion und vor dem Hintergrund des meist guten Ansprechens beim Asthma bronchiale lag der Gedanke nahe, bei den betroffenen Patienten eine weitere Verschlechterung der Lungenfunktion durch die Gabe von inhalativen Glukokortikosteroiden zu unterbinden und dadurch die Exazerbations- und die Mortalitätsrate bei gleichzeitiger Verbesserung der Lebensqualität zu senken, was sich bisher in den entsprechenden nationalen und internationalen Empfehlungen zur Therapie der COPD niederschlug [1] [3] [4] [5] [6] [7]. Nach Jahrzehnten der intensiven Forschung im Bereich des Asthma bronchiale wird erst in jüngster Zeit zunehmend akzeptiert, dass sich die positiven Erfahrungen mit der Steroidlangzeittherapie beim Asthma bronchiale keineswegs auf die COPD übertragen lassen [8] [9] [10] [11].

Bezüglich der Eignung von Glukokortikosteroiden zur Therapie der COPD muss zwischen den Effekten bei klinisch stabilen Patienten und in der Notfallsituation (Exazerbation) unterschieden werden.

Glukokortikosteroide bei der stabilen COPD

Auf die Fragen, ob bei der stabilen COPD, die gekennzeichnet ist a) durch eine Reversibilität der Atemwegsobstruktion (FEV₁) von < 15 % nach Inhalation eines kurzwirksamen β₂-Agonisten, und b) durch eine mehrmonatige exazerbationsfreie Erkrankungsphase, eine Dauertherapie mit inhalativen Glukokortikosteroiden indiziert ist, wurde in der Vergangenheit mehrfach Stellung bezogen [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18]. In Langzeittherapiestudien (¹/₂ - 3 Jahre) mit inhalativen Glukokortikosteroiden zeigte sich bei Subgruppen a) ein, bezogen auf die gesamte Studienzeit allenfalls schwach-signifikanter Effekt im Sinne einer Reduktion des FEV₁-Abfalls über einen Studienraum von maximal 3 Jahren, der aber nur aus dem entsprechenden Effekt der ersten Behandlungsmonate (bis zu einem ¹/₂ Jahr) resultierte, b) einen, falls untersucht, guten Effekt auf die Verbesserung physischer Leistungsparameter (nur bezogen auf die ersten sechs Monate), und c) bei älteren Arbeiten zwar eine teilweise gute Verbesserung der Lungenfunktion, wobei aber die Studienergebnisse wegen eines nicht stringenten Ausschlusses von Patienten mit einem Asthma bronchiale als zweifelhaft gewertet werden müssen [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33].

Die Non-Responderrate der mit inhalativen Glukokortikosteroiden behandelten COPD-Patienten ist mit 80 - 90 % ausgesprochen hoch, so dass diese Medikamentengruppe als grundsätzlich ungeeignet für die breite Anwendung bei stabilen COPD-Patienten angesehen werden muss [31] [34]. Eine entsprechende Angleichung der meist älteren Therapieempfehlungen wird daher in der nächsten Zeit erfolgen und wurde kürzlich durch die auf den Konferenzen der European Respiratory Society (ERS) 1999 in Madrid und der American Respiratory Society (ATS) 2000 in Toronto vorgestellten GOLD-Initiative (Global Initiative for chronic obstructive Lung Disease) in Form eines noch nicht in schriftlicher Form publizierten internationalen Konsensuspapieres initiiert [3] [4] [35] [36].

Es gibt Hinweise, dass insbesondere Patienten mit einer „Asthma-ähnlichen” Erkrankungsform einen besonderen Nutzen von der Therapie mit Glukokortikosteroiden zu haben scheinen [37]. Da in der pneumologischen Praxis oft COPD/Asthma bronchiale Mischformen vorkommen, unklar ist, welche COPD-Schweregrade einen besonderen Nutzen von einer Steroidtherapie haben, es keine Dosis-Nutzen-Relationsstudien gibt, und Responder von Non-Respondern vor Therapiebeginn nicht voneinander zu unterscheiden sind, kann der klinische Nutzen nur durch die testweise Applikation von inhalativen Glukokortikosteroiden über einen definierten Zeitraum mit regelmäßigen Reevaluationen (z. B. quartalsweise) erfolgen. Gegebenenfalls ist auch ein Absetzen einer initialen Steroidtherapie sinnvoll, was einen späteren erneuten Therapieversuch nicht unbedingt ausschließen muss [38]. Ein entsprechender Vorschlag zum Einsatz von inhalativen Glukokortikosteroiden bei Patienten mit einer stabilen COPD und der Überprüfung der Therapieeffektivität wurde kürzlich in dieser Zeitschrift publiziert. Bezüglich der Details wird daher auf den dort formulierten Vorschlag, der nach gegenwärtigem Kenntnisstand auch in modifizierter Form in den GOLD-Empfehlungen Eingang finden wird, verwiesen [15].

Glukokortikosteroide bei der akuten Exazerbation der COPD

Der Einsatz von systemischen Glukokortikosteroiden in der Behandlung der akuten Exazerbation einer COPD ist dagegen unstrittiger. Emerman et al. fanden zwar bei 96 COPD-Patienten, dass eine systemische Glukokortikosteroidapplikation 5 h nach Therapiebeginn die Häufigkeit einer dann notwendigen stationären Aufnahme nicht reduzieren konnte [39]. Auf der anderen Seite führte bei 113 COPD-Patienten mit einer akuten Exazerbation eine frühzeitige Steroidgabe zu einer zumindest schwach signifikanten (p< 0,05) Lungenfunktionsverbesserung (Plazebo): Peak-Flow-Anstieg um 21,7 l/min (5,5 l/min); FEV₁-Anstieg um 0,14 l (0,02 l) [40]. Bezogen auf die Lungenfunktion scheint sich der positive Effekt einer oralen oder intravenösen Glukokortikosteroidtherapie überwiegend auf die ersten, z. B. drei Behandlungstage nach der stationären Aufnahme auszuwirken [41]. Thompson et al. behandelten 27 akut exazerbierte COPD-Patienten mit initial oral 60 mg Prednisolon, gefolgt von einer Reduktion in 20-mg-Schritten. Am 10. Behandlungstag wurde die Steroidtherapie ganz abgesetzt [42]. Gegenüber Plazebo verbesserte sich die FEV₁ und der PaO₂ am Tag 3 nach Therapiebeginn schwach (p< 0,05), am 10. Tag deutlich signifikant (p< 0,01). Die mittels Fragebogen quantifizierte Dyspnoeskala fiel bei der Verum-Gruppe an den Tagen 2 - 5 signifikant gegenüber der Plazebo besser aus. Prednisolon führte auch zu einer geringeren Senkung der Therapieversagerrate und der notwendigen kurzfristigen Wiederaufnahmen in der Notfallaufnahme (p< 0,002). Die in der „Veterans Affairs Cooperative Study Group”-Studie an 271 COPD-Patienten mit einer schweren COPD (FEV₁ < 1 l) erhobenen Ergebnisse bestätigen diesen positiven Trend [43]. Hier erhielten die Patienten über einen Zeitraum von 72 h eine hohe Dosis von je 125 mg Methylprednisolon i. v. alle 6 h, mit anschließender schrittweiser Reduktion und Absetzen der oral weitergeführten Steroidtherapie am 15. bzw. 57. Behandlungstag. Gegenüber der Plazebogruppe imponierte die Steroidgruppe durch eine verkürzte mittlere Krankenhaus-Behandlungszeit (8,5 vs. 9,7 Tage, p = 0,03), durch eine geringe Zahl an Therapieversagern (am Tag 30: 23 vs. 33 %, am Tag 90: 37 vs. 48 %) und durch einen allerdings nur an den Tagen 1 - 3 nach Behandlungsbeginn signifikant (p< 0,05) schnelleren FEV₁-Anstieg. Die beiden Steroidgruppen unterschieden sich dabei in ihrer Effektivität nicht. An Nebenwirkungen wurde von den Autoren der steroidbedingte Anstieg der Hyperglykämierate hervorgehoben [43]. In einer kleineren ebenfalls kürzlich publizierten Studie erhielten 56 exazerbierte COPD-Patienten während eines Zeitraums von 14 Tagen neben der Standardtherapie, bestehend aus Bronchodilatatoren und Antibiotika, zusätzlich oral Prednisolon (30 mg) oder Plazebo [44]. Die FEV₁ verbesserte sich von 28,2 auf 41,5 % (Plazebo: 25,7 auf 32,2 %) bzw. in einem 5-Tageszeitraum nach stationärer Aufnahme um 90 ml/Tag (Plazebo: 30 ml/Tag). Im Gegensatz dazu unterschieden sich die Plazebo- und Steroidgruppen 6 Wochen nach Therapie nicht mehr.

Zusammenfassend ist die Therapie der akuten Exazerbation mit systemischen Glukokortikosteroiden sinnvoll und durch entsprechende Studienergebnisse untermauert. Zu berücksichtigen ist, dass der überwiegende Benefit in den ersten Tagen zu erwarten ist, insbesondere systemisch (oral, intervenös) applizierte Glukokortikosteroide mit einem erheblichen Nebenwirkungspotential behaftet sind und hohe gegenüber niedrigen Initialdosen keinen wesentlichen Vorteil zu besitzen scheinen. Somit entspricht die Pharmakotherapie der akuten Exazerbation der COPD in etwa der des Status asthmaticus [4] [45]. Zwar sind sich die nationalen und internationalen Empfehlungen dahingehend beim Management der akuten Exazerbation der COPD einig, dass systemische Glukokortikosteroide zur Notfallmedikation gehören, unklar ist aber, welche Applikationsform empfohlen werden soll, obwohl die intravenöse gegenüber der oralen Gabe der Vorzug gegeben wird, und welche Dosis sinnvoll erscheint. Weitgehende Einigkeit besteht in der Therapiedauer von wenigen Wochen, um bei fraglichem Nutzen bei einer längeren Anwendung das Auftreten typischer Nebenwirkungen zu vermeiden [3] [4] [6] [36]. Sinnvoll erscheint daher bei einer akuten Exazerbation die initiale systemische Glukokortikosteroid-Gabe von 30 mg/Tag bis max. 100 mg/Tag. Die Therapiedauer sollte einen Zeitraum von 1 - 2 Wochen nicht überschreiten.

Resümee

Inhalative Glukokortikosteroide sind zur Therapie der stabilen COPD bei den meisten (80 - 90 %) aller Patienten ungeeignet. Nur mittels regelmäßiger Therapiekontrollen, die die Basis der Entscheidung über die Fortsetzung, das Absetzen oder über eine Therapiepause bilden, kann im individuellen Fall über den Sinn einer solchen Therapiemaßnahme entschieden werden. Im Fall einer akuten Exazerbation ist die systemische Applikation von Glukokortikosteroiden sinnvoll, sofern die Therapiedauer von im Regelfall 1 - 2 Wochen nicht überschritten wird. Die inhalativ oder systemisch durchgeführte Glukokortikosteroidtherapie muss, angepasst an die individuelle Erkrankungssituation, eingebettet sein in eine ergänzende Pharmakotherapie, wie z. B. mit Bronchodilatatoren (β₂-Agonisten, Parasympatholytika, Theophyllin), Antibiotika, und weitere unterstützende und präventive Maßnahmen, wie z. B. Förderung der mukoziliären Clearance, O₂-Gaben, invasive/nicht-invasive Beatmung, Impfungen, Schulungsmaßnahmen inkl. Zigarettenentwöhnungsprogramme und Rehabilitation.

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