Von der Pathophysiologie zu neuen Entwicklungen in der Pharmakotherapie des Asthma bronchiale - ein Blick in die Zukunft

Einleitung

Die Therapie des Asthma bronchiale lehnt sich zunehmend an die pathophysiologischen Grundlagen dieser Erkrankung an und basiert auf drei wichtigen Ansätzen: der Meidung auslösender Faktoren, der antiinflammatorischen und der antiobstruktiven Pharmakotherapie. Therapeutisches Ziel ist: a) die Erhaltung/Verbesserung der Lebensqualität, b) die Steigerung der Lungenfunktion mit Unterbindung von u. U. lebensbedrohlichen Asthmaanfällen, c) damit die Vermeidung von irreversiblen Umbauvorgängen (remodelling), bei d) gleichzeitiger Minimierung von Nebenwirkungen in der Langzeittherapie.

Neuere in Deutschland zugelassene Substanzen und Applikationsformen betreffen den Leukotrienrezeptorantagonisten Montelukast, das Kombinationspräparat Salmeterol/Fluticasondipropionat und ein mittels HFA (Hydroflouralkan) betriebenes BDP (Beclomethasondipropionat)-haltiges Dosieraerosol, das durch einen hohen Anteil respirabler Partikel (Partikelgröße < 3 μm = > 30 %) eine hohe pulmonale Deposition (> 50 %) gewährleistet [[1] [2] [3] [4] [5]]. Weitere inhalative Kombinationspräparate (z. B. Formoterol/Budesonid) und andere Glukokortikosteroide (Mometason-Furoat, Triamcinolonacetonid, Ciclesonid) werden wahrscheinlich in naher Zukunft folgen [[6], [7]]. Die jüngste Entwicklung therapeutischer Substanzen zur Behandlung des Asthma bronchiale imponiert daher durch die Etablierung neuer Kombinationspräparate oder durch die Modifizierung pharmakokinetischer/-dynamischer Eigenschaften schon etablierter Substanzen.

Die vorliegende Übersicht soll anhand der aktuellen Literatur und der jüngst auf internationalen Kongressen vorgestellten Arbeiten einen Überblick über die Entwicklung in der Pharmakotherapie des Asthma bronchiale geben.

Weiterentwicklung bekannter Substanzen

Physiologie des neuronalen Systems

Die neuronale Kontrolle des Asthma bronchiale erfolgt mediatorvermittelt über das sympathische (adrenerge und nicht-adrenerge) und das parasympathische (cholinerge und nicht-cholinerge) Nervensystem der Lunge. Beide Systeme befinden sich beim Lungengesunden im Gleichgewicht. Das sympathische System wird über die Aktivierung folgender Rezeptoren gesteuert: α₁-, α₂-, β₁-, β₂- und β₃-Rezeptor. Die tiefen Atemwege sind reich an β-Rezeptoren, wobei sich die Rezeptorendichte von β₂- zu β₃-Rezeptoren im Verhältnis von 3 : 1 verhält. Die medikamentöse Stimulation von β₂-Rezeptoren führt nicht nur zur Bronchodilatation, sondern reduziert die Mastzellendegranulation und verringert die Aktivität des cholinergen Nervensystems [[8], [9]]. Über die β₃-Rezeptoren ist dagegen noch relativ wenig bekannt.

Das parasympathische Nervensystem beinhaltet afferente und efferente Nerven, die, wie histologische Studien zeigen, häufig im Bereich der zentralen Atemwege nachzuweisen sind und in der Peripherie an Dichte abnehmen. Die postganglionären parasympathischen Nerven innervieren direkt die glatte Bronchialmuskulatur und mukusproduzierende Zellen, nicht aber das Bronchialepithel oder das Bronchialgefäßsystem [[10]]. Dabei werden die postsynaptischen Neurone durch präsynaptisch sezerniertes Acetylcholin (ACh) aktiviert. Untersuchungen mittels Radioligandenbindung und Autoradiographie zeigen, dass ACh über die Aktivierung von Muscarinrezeptoren wirkt, von denen insgesamt vier Subtypen bekannt sind (M_{1 - 4}) [[11]]. Für die obstruktiven Atemwegserkrankungen ist von den insgesamt 4 Muskarinrezeptorsubtypen (M_{1 - 4}) insbesondere der M₃-Rezeptor von pathophysiologischer Bedeutung, da seine Aktivierung zur Muskelkontraktion (Atemwegsobstruktion) und zur gesteigerten Mukussekretion (auch durch M₁-Rezeptoraktivierung) führt. Die medikamentöse Blockade von Muskarinrezeptoren (M₁ und M₃), z. B. mittels Ipratropiumbromid, bedingt über eine Verminderung der ACh-Freisetzung (M₁-Blockade) und der dadurch zusätzlichen ACh-Unempfindlichkeit der Bronchialmuskulatur (M₃-Blockade) eine Bronchodilatation [[10], [12], [13]]. Da aber der nicht-selektive Muskarinrezeptorblocker Ipratropiumbromid auch M₂-Rezeptoren antagonisiert, kommt es zu einer unerwünschten Gegenregulation. Aus pathophysiologischer Sicht erscheint daher für die Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen eine Substanz mit selektiver Inhibition der M₃-Rezeptoren erfolgversprechender.

Eine weitere neuronal interessante Rezeptorfamilie sind die D(Dopamin)_{1 - 4}-Rezeptoren, obwohl es bisher unklar ist, ob die sensorischen Nervenfasern und deren Nervenenden in der humanen Lunge dopaminerge Rezeptoren besitzen. So konnten Bonner et al. (1998) nachweisen, dass die selektive D₂-Rezeptoraktivierung einen positiven Effekt auf Bronchokonstriktion, Luftnot, Mukusproduktion und Hustenreiz hat [[14]].

β₂- und D₂-Rezeptoraktivierung

Die Substanz AR-C68397AA ist ein Wirkstoff mit einem dualen Wirkprinzip, der simultan sowohl den β₂- als auch den D₂-Rezeptor spezifisch stimulieren kann. In-vitro-Untersuchungen demonstrierten an Meerschweinchen-Tracheen die hohe β₂-Aktivität. Die prozentuale Relaxation in nanomolaren Konzentrationen lag dabei um ca. 20 % niedriger als die von Isoprenalin. Die D₂-Rezeptoraktivität (gemessen an der Ohrarterie des Kaninchens) erreichte ebenfalls im nanomolaren Bereich ihr Wirkungsmaximum [[15]]. Untersuchungen in vivo demonstrierten bei Hunden, denen AR-C68397AA (5 μg/kg) mittels Aerosol verabreicht wurde a) ca. eine Halbierung des Capsaicin-induzierten Hustenreflexes, b) eine Reduktion (bis zu 66 %) der ammoniakinduzierten Mukusproduktion, und c) eine Rezeptorbindungszeit von > 4 h. An Nebenwirkungen trat ab einer Substanzkonzentration von 30 μg/kg Erbrechen auf [[16]]. Aufgrund des Wirkprinzips eignet sich diese Substanz eher für die Therapie der COPD und weniger zur Behandlung des Asthma bronchiale. Ziele der derzeit durchgeführten Phase-IIb/IIIa-Studien sind die Evaluation der klinischen Effektivität und das zukünftige Einsatzgebiet (COPD-Asthma) von AR-C68397AA.

Muskarinrezeptorblocker

Tiotropiumbromid (Ba 679 BR) ist eine Weiterentwicklung des Ipratropiumbromid, dessen parasympatholytische Wirkung stärker ist und länger andauert als die der Vorläufersubstanz [[17]]. Da es sich aber bei dieser Neuentwicklung um eine Substanz handelt, die primär bei der COPD Anwendung finden wird, soll hier auf eine weitere Beschreibung verzichtet werden.

Physiologie der Phosphodiesterasen

In den vergangenen Jahren wurden insgesamt 8 verschiedene Isoenzym-Familien der Phosphodiesterasen (PDE; 3′ : 5′-zyklisches Nucleotid 5′-Nucleotidhydrolase; EC 3.1.4.17) identifiziert; insgesamt sind 20 - 30 Isoenzymsubtypen beschrieben. PDEs sind Enzyme, die in unterschiedlicher Weise die 3′-Ribose-Phosphatbindung von zyklischen 5-Nucleotid-Monophosphaten (cAMP, cGMP) hydrolysieren. Beide Monophosphate vermitteln intrazellulär über eine rezeptorvermittelte Reaktion die Wirkung verschiedener Neurotransmitter, Hormone und Autakoide. In der Zelle werden die cAMP-abhängige Proteinkinase A (PKA) und die cGMP-abhängige Proteinase G (PKG) aktiviert, die beide eine Bronchiodilatation induzieren [[18] [19] [20]]. Die verschiedenen PDE-Isoenzymsubtypen werden zelltypen- und speziesspezifisch sehr unterschiedlich exprimiert. In humanen Trachealmuskelzellen wurden z. B. PDE2, 3, 4 und 5 nachgewiesen. In Mastzellen, neutrophilen und eosinophilen Granulozyten findet sich überwiegend PDE4. Auch Lymphozyten besitzen verschiedene Subtypen. Die Hemmung von PDEs führt nicht nur zu einer Muskelrelaxation, sondern auch zur Reduktion des Zellaktivitätsgrades von Entzündungszellen (z. B. Oxidantienfreisetzung), weswegen PDE-Inhibitoren - ebenso wie dem Theophyllin - ein antientzündlicher Wirkungsansatz zugesprochen werden [[21], [22]].

Phosphodiesteraseinhibitoren

Phosphodiesteraseinhibitoren der ersten Generation waren durch ihre zahlreichen Nebenwirkungen (Arrhythmien, Tachykardien, Vasodilatation bei PDE3-Inhibition; Übelkeit und Erbrechen bei PDE4-Inhibition) für die Praxis unbrauchbar [[21], [23]]. Eine Weiterentwicklung bilden die aktuell evaluierten selektiven PDE4-Hemmer, die sich nicht nur durch ein antiobstruktives, sondern auch ein signifikantes antiinflammatorisches Wirkungsspektrum auszeichnen [[24], [25]]. Verschiedene PDE4-Hemmer, die hier exemplarisch vorgestellt werden, befinden sich derzeit im Entwicklungsstadium.

Harbinson et al. (1997) evaluierten bei Patienten (n = 54) mit einem Asthma bronchiale den oral applizierbaren PDE4-Inhibitor CDP 840. Diese Studie hatte ein dreiarmiges, doppelt verblindetes, placebokontrolliertes Studiendesign: a) 15 mg/2×/d über 9,5 Tage; Zielparameter: Protektion vor einer Allergenprovokation (p1-Antigen der Hausstaubmilbe Dermatophagoides pteronyssinus), b) 15 mg/2×/d über 9,5 Tage; Zielparameter: protektiver Effekt nach Histaminprovokation, und c) 15 und 30 mg als Einmaldosis; Zielparameter: bronchodilatativer Effekt [[26]]. Verbesserungen der FEV₁, der asthmatischen Frühreaktion und der Atemwegsobstruktion nach Histaminprovokation (als Maß für die bronchiale Hyperreaktivität) konnten nicht erzielt werden. Lediglich die allergische Spätreaktion wurde mit einer 30 %igen Reduktion signifikant (p = 0,016) beeinflusst. Die bei dieser Substanzgruppe häufig beobachtete Übelkeit mit Erbrechen trat im Vergleich zur Plazebogruppe unter CDP 840 nicht vermehrt auf [[26]].

Ein weiterer neuer PDE4-Hemmer der zweiten Generation ist SB 207499 Ariflo® (c-4-cyano-4-[3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-r-1-cyclohexane carboxylic acid]) [[24]]. Es liegen von SB 207499 mittlerweile Daten sowohl bei Patienten mit einem Asthma bronchiale als auch mit einer COPD vor [[27] [28] [29] [30]]. Compton et al. (1999) behandelten 309 Asthmatiker (FEV₁ 50 - 80 %) mit 5 mg, 10 mg oder 15 mg SB207499 (2×/d, orale Applikation, Behandlungsdauer: 6 Wochen) [[27]]. Die erzielte Lungenfunktionsverbesserung (FEV₁ und Atemstoßtest PEF = peak expiratory flow) verhielt sich entsprechend der verabreichten Dosis und war bei höchster Dosierung am besten. Die mittlere FEV₁-Verbesserung (gegenüber dem Ausgangswert) betrug am Studienende 280 ml (Verumgruppe) gegenüber 110 ml (Plazebogruppe; p = 0,056). Die Verumgruppe litt etwas häufiger an Kopfschmerzen, Erbrechen und Dyspepsie [[27]]. Die auf der Jahrestagung der European Respiratory Society 1999 von der gleichen Arbeitsgruppe vorgestellten Ergebnisse der mit SB207499 behandelten 303 Asthmatiker (FEV₁: 50 - 80 %_soll, alle erhielten begleitend inhalative Kortikosteroide; SB207499-Dosis: 5, 10, 15 mg, orale Gabe 2×/d über 6 Wochen) erbrachten folgende Lungenfunktionsverbesserungen (FEV₁, 2 × 15 mg/d, Vergleich gegenüber Plazebo): 160 ml 4 h nach Einnahme (p = 0,031); 210 ml nach 2 Wochen (p = 0,006); 160 ml bei Studienende (p = 0,062) [[28]].

Eine Interaktion mit in der Inneren Medizin häufig verabreichten Medikamenten wie Prednisolon, Theophyllin, Salbutamol, Digoxin, aber auch Warfarin ließ sich ausschließen [[30]]. D4418 (8-methoxyquinoline-5-[N-(2,5-dichloropyridin-3-yl]carboxamide) ist ein weiterer oral applizierbarer PDE4-Hemmer mit einer IC₅₀ bei 2 · 10^-7 mol/l. Im Tiermodell (Ratte, Frettchen, Meerschweinchen) steigerte D4418 intrazelluläre cAMP-Konzentrationen, reduzierte die LPS (Lipopolysaccaride)-induzierte Tumornekrosefaktor-(TNF) und Interleukin-5(IL-5)-Steigerung, und senkte damit die allergische Frühreaktion mit Reduktion der Atemwegsobstruktion um 40 % und die der Spätreaktion um 100 % [[31]]. In der inzwischen durchgeführten Phase-I-Studie konnte nach einer oralen Gabe (200 mg) eine Toxizität (Plasmaspiegel von Cmax 1,5 μg/ml) ausgeschlossen werden [[31]].

Zusammengefasst zeigten PDE4-Inhibitoren der zweiten Generation in den am Menschen durchgeführten Studien nur schwache bronchodilatative Effekte.

Hemmung der Arachidonsäureprodukte

Produkte des Arachidonsäurezyklusses (Leukotriene, Thromboxane, Prostaglandine) sind typische Mediatoren im asthmatischen Entzündungsgeschehen. Leukotrien-D4 (LTD4) erhöht z. B. die vaskuläre Permeabilität, steigert die bronchiale Mukusproduktion und fördert die bronchiale Muskelkontraktion. In der Vergangenheit wurde daher erfolgreich versucht a) die Synthese zu inhibieren oder b) die entsprechenden Rezeptoren am Ende dieser Entzündungskaskade zu blockieren. Jüngstes Beispiel ist die Markteinführung (in Deutschland 4/1998) von Montelukast, einem LTD4-Rezeptorblocker. Pranlukast, Zafirlukast (beides Leukotrienrezeptorblocker) und Zileuton (ein Leukotriensyntheseinhibitor) sind weitere in einigen Ländern verfügbare antiinflammatorisch wirksame Substanzen dieser Gruppe, deren Markteinführung in Deutschland nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht vorgesehen ist. Auch ist eine Neu- und Weiterentwicklung der Leukotrien-modulierenden Substanzen in naher Zukunft nicht zu erwarten. Thromboxane - insbesondere das Thromboxan-A₂ - haben starke bronchokonstriktorische Fähigkeiten. Insbesondere japanische Arbeitsgruppen befassen sich mit der Hemmung von Produkten des Cyclooxygenase-Weges und hier insbesondere der Thromboxane, von denen Seratrodast ein älterer, schon seit den 80er Jahren evaluierter Inhibitor ist [[32] [33] [34]].

Arakida et al. (1998) untersuchten in vitro (isolierte Meerschweinchen-Tracheen) das pharmakologische Profil eines neuen Thromboxan-A₂ (TXA₂)-Rezeptorantagonisten mit dem Kürzel YM158 [[35]]. Die Untersuchungen erfolgten im Vergleich zu Montelukast und Seratrodast, einem TXA₂-Antagonisten der ersten Generation. YM158 besitzt sowohl eine LTD4- als auch eine TXA₂-antagonistische Wirkung. Die LTD4-Blockade war allerdings 6,5-mal schwächer als die von Montelukast und 2,5-mal stärker als die von Seratrodast. YM158 hemmte auch die prostaglandinverursachte (PGD₂ und PGF_2α) Bronchuskontraktion, nicht aber die von Histamin oder Carbachol [[35]]. Ein weiterer TXA₂-Rezeptorblocker ist AA-2414 [[36]]. Hoshino et al. (1999) evaluierten AA-2414 bei Asthmatikern (80 mg/d, orale Gabe, Studiendauer: 4 Monate) und fanden eine ganze Reihe von positiven klinischen Effekten (Signifikanzen gegenüber Plazebo): Symptomen-Score (p < 0,05), PEF (p < 0,01), PEF-Variabilität (p < 0,01) und bronchiale Hyperreaktivität (p < 0,01) [[33]]. Untermauert wurde dieses Ergebnis durch die signifikante Verbesserung diverser Entzündungsmarker: Senkung der submukösen Eosinophilenzahl in bronchialen Biopsien (p < 0,05), der Anzahl RANTES (regulated and normal T-lymphocyte expressed and secreted human cytokine)- (p < 0,05), Makrophagen-inflammatorisches Protein (MIP)-1 alpha (p < 0,05) und Eotaxin- (p < 0,01) exprimierender Zellen des Bronchialepithels und der submukösen Zellen [[37]]. In einer weiteren nur an einer kleinen Probandenzahl (n = 6, cross-over Design) durchgeführten Studie wurden bei milden bis moderat erkrankten allergischen Asthmatikern die klinische Wirkung von Pranlukast (450 mg/d, oral), Seratrodast (80 mg/d oral) und Ozagrel (800 mg/d), einem TXA₂-Synthetaseinhibitor, miteinander verglichen [[38]]. Zielkriterium war die Senkung der allergischen Früh- und Spätreaktion. Während Pranlukast die Frühreaktion um 80,5 % (p < 0,0001) und die Spätreaktion um 54,6 % senkte, ergaben sich bei Ozagrel eine 39,5 %ige (p = 0,043) Senkung für die Früh- und keine Signifikanz für die Spätreaktion, während Seratrodast keinen entsprechenden Suppressionseffekt aufwies [[38]]. Der Thromboxanrezeptor-Antagonist BAY u 3405 (20 mg orale Applikation) vermochte bei 12 milden Asthmatikern im Mittel zwar den FEV₁-Abfall nach inhalativer Prostaglandin-D2-Provokation (p = 0,0002) nicht jedoch die nach Fahrradergometerbelastung und kalter Luft ausgelöste Atemwegsobstruktion zu reduzieren [[39]].

Insgesamt scheinen die TXA₂-Inhibitoren offenbar nur einen geringen klinischen Effekt beim Asthma bronchiale zu besitzen. Die überaus positiven Ergebnisse der Untersuchungen von Hoshino et al. (1999) sind daher auch vor dem Hintergrund des gewählten Studienaufbaus und Methodik kritisch zu würdigen und bedürfen einer Bestätigung.

Glukokortikosteroide

Eine Steigerung der pharmakologischen Wirksamkeit von Glukokortikosteroiden erscheint schwierig und ist klinisch eher von sekundärer Bedeutung, zumal potente Glukokortikosteroide zur Verfügung stehen. Möglicherweise könnte sich trotzdem in der Entwicklung inhalativer Glukokortikosteroide zumindest langfristig eine interessante Perspektive ergeben, da eine weitere Reduzierung der Nebenwirkung überaus wünschenswert wäre. Das optimale topisch wirksame Glukokortikosteroid wäre eine stark antiinflammatorisch wirksame Substanz, die in der Lunge biologisch aktiv und von der Molekülstruktur stabil wäre, die aber im Blutkreislauf innerhalb kürzester Zeit abgebaut oder inaktiviert würde und somit systemisch keinen Effekt entfalten könnte. Mit der Entwicklung sog. „Soft-Steroids” wird ein solcher Weg begangen. So könnte als möglicher Ansatzpunkt die Entwicklung hydrolisierbarer Glukokortikosteroidmoleküle mit einer systemischen Halbwertszeit von wenigen Minuten, oder „dissoziierte” Glukokortikosteroide, die zur Reduktion unerwünschter Nebenwirkungen nur aus einem verkleinerten, dissoziierten Molekül bestehen, aus chemisch-pharmakologischer Sicht ein gangbarer Weg für die nächsten Jahre oder des nächsten Jahrzehnts sein. Veröffentlichungen über diesen seitens der Hersteller potenziell attraktiven und hoch-kompetitiven Aspekt, sind verständlicher Weise ausgesprochen rar. Kürzlich jedoch erlaubte uns die Fa. GlaxoWellcome einen kleinen Blick in die Pipeline ihrer neuen Pharmaka zur Therapie obstruktiver Atemwegserkrankungen. Demnach befinden sich bei GlaxoWellcome derzeit zwei hydrolisierbare Glukokortikosteroide, GR215846 und GR250495, in der Entwicklung. GR215846 besitzt beispielsweise bei einer Plasmahalbwertszeit von weniger als einer Minute einen sehr hohen Wirkungsgrad am Glukokortikosteroidrezeptor. Als mittlere Konzentration, die zu einer 50 %igen Hemmung der spezifischen Bindung (IC₅₀) führt, sind lediglich 2 nmol/l nötig. GR250495 ist etwas weniger potent, denn die IC₅₀ liegt bei 12 nmol/l und die Plasmahalbwertszeit bei fünf Minuten. Beide Verbindungen sind in vivo stabil. Vorstudien mit GR215846 haben bei einer allerdings nur einmal durchgeführten Applikation systemische Effekte beim Menschen ausschließen können, so dass mit diesem Steroid jetzt eine „proof-of-concept”-Studie initiiert wurde [[40]].

Entwicklung neuer antiinflammatorisch wirksamer Substanzen

Der Schwerpunkt in der Entwicklung neuer Substanzen und Substanzgruppen liegt in der antiinflammatorischen Therapie. Mit zunehmender Kenntnis der immunpathologischen Vorgänge beim Asthma bronchiale wird versucht, einzelne Komponenten und nicht, wie bei der Glukokortikosteroidtherapie, die ganze Bandbreite dieses sehr komplexen Entzündungsgeschehen zu inhibieren. Aktuelles Beispiel dieser Entwicklung ist die selektive Hemmung der Leukotriensynthese bzw. die der Leukotrienrezeptoren (s. o.).

Im Folgenden sollen nun einige dieser sich in der Entwicklung befindlichen Therapieansätze vorgestellt werden.

Immunglobuline

Immunglobuline (Ig) sind Glykoproteine, die von Plasmazellen („umgewandelte” B-Lymphozyten) produziert werden und als Antikörper fungieren. Insgesamt gibt es fünf isotypische Ig-Varianten mit entsprechenden Untergruppierungen. Für die allergische Reaktion ist das Immunglobulin E (IgE) wegen der dadurch vermittelten Bindung eines Allergens mit zellulären Oberflächenrezeptoren von Mastzellen und basophilen Granulozyten das wichtigste Immunglobulin. Die Entzündungszellen werden dadurch aktiviert und setzen für die allergische Reaktion charakteristische Mediatoren (z. B. Histamin, Leukotriene, Zytokine, Prostaglandine, andere chemotaktische Faktoren) frei. Neben dem Asthma bronchiale gibt es noch andere Erkrankungen, die IgE-assoziiert sind, z. B. Wurminfektionen, die allergische Rhinitis, bestimmte Formen der Urticaria und das Angioödem.

Die Identifikation von IgE durch Johansson und Bennick (1967), und Ishizaka (1967), und die Entdeckung, dass sich IgE mit einer hohen Affinität an den FcεR1-Rezeptor auf Mastzellen und basophilen Zellen bindet, hat die Möglichkeit eröffnet, über die FcεR1-Blockade allergische Reaktionen spezifisch zu inhibieren, da über diese Rezeptorbindung die allergische Sofortreaktion ausgelöst wird [[41] [42] [43]]. Mittlerweile wurde ein weiterer Rezeptor (FcεR2) auf mononukleären, dendritischen, Epithelzellen und eosinophilen Granulozyten identifiziert, der u. a. die vermehrte Allergenaufnahme und Allergenpräsentation moduliert [[44]]. Der Antikörper muss also in der Lage sein, die FcεR1-Bindungsregion auf dem IgE-Molekül zu blockieren und somit die IgE-Zellinteraktion zu unterbinden (Abb. [1]). Dieser Ansatz wurde erstmalig von Bozelka et al. (1982) beschritten. Die in dieser frühen Experimentierphase verwendeten monoklonalen Antikörper führten allerdings noch zu unerwünschten Kreuzreaktionen [[45]]. Interessanter Weise wurde mit der Idee der IgE-Blockade ein altes Prinzip der Natur kopiert, denn anti-IgE-Antikörper kommen bei vielen Erkrankungen vor, so z. B. der atopischen Dermatitis, der idiopathischen Urticaria, der rheumatoiden Arthritis/Vaskulitis, Lupus Erythematodes, Dermatomyositis, Pemphigus vulgaris und dem bullösen Pemphigoid [[46]]. Dabei reagieren (Auto-)Antikörper gegen die Fcε-Kette des IgE, gegen Epitope der α-Ketten des FcεR1-Rezeptors, oder es fördern IgG-Antikörper die Bindung von IgG-IgE-Komplexen an die zellulären FcεR1-Rezeptoren.

Die Entwicklung eines tatsächlich für den praktischen therapeutischen Einsatz geeigneten hochspezifischen IgE-Antikörpers, der sowohl die allergische Früh- als auch die Spätreaktion hemmen kann, wurde durch die Notwendigkeit einer vollständigen Blockade der FcεR1-Bindungsregion des IgE-Moleküls ohne gleichzeitige Reaktion mit dem entsprechenden zellulären Rezeptor mit nachfolgender Zellaktivierung lange Zeit verzögert.

Anti-IgE-Antikörper

Derzeit werden Phase-III-Studien mit einem rekombinant hergestellten, monoklonalen, humanisierten (Modifizierung des murinen Antikörpers MAE11 durch Aminosäurenaustausch) Anti-IgE-Antikörper (rhuMAb-E25) durchgeführt. Für die Markteinführung von rhuMAb-E25 zur Therapie des Asthma bronchiale ist das Jahr 2001 projektiert.

In-vitro-Untersuchungen belegten, dass sich rhuMAb-E25 nicht an Basophilen und insbesondere nicht an den FcεF1-Rezeptor dieser Zellen bindet. Ferner führt rhuMAb-E25 nicht zu Kreuzreaktionen mit allergensensibilisierten Basophilen, hemmt jedoch die Histaminfreisetzung und die Kontraktion allergenstimmulierter humaner Lungenstreifen [[47]]. rhuMAb-E25 wurde sowohl im tierexperimentellen und mittlerweile aber auch am Menschen in wissenschaftlichen Studien bei Allergikern (ohne Asthma) und Patienten mit einem allergischen Asthma bronchiale evaluiert [[48] [49] [50] [51] [52]]. Casale et al. (1997) behandelte in einer doppelt-verblindeten, plazebokontrollierten, Phase-II-Studie, 181 Graspollen-Allergiker mit rhuMAb-E25: i. v. Applikation ein Monat vor der „Heuschnupfen-Saison” (= Tag 0), gefolgt von 0,15 mg/kg s. c. oder i. v. oder 0,5 mg/kg i. v. an den Tagen 7 bis 84 (insgesamt 8 Applikationen). In Abhängigkeit zu den individuellen Ausgangs-IgE-Serumkonzentrationen und der gewählten Dosis reduzierte rhuMAb-E25 die freien Serum-IgE-Spiegel [[49]]. Signifikante Unterschiede in der klinischen Wirksamkeit und der Serum-IgE-Reduktion errechneten sich allerdings nicht. Bezüglich der Nebenwirkungen verhielten sich sowohl die Verum- als auch Plazebogruppe gleich [[49]]. 1997 erschienen die bisher wichtigsten Untersuchungen zur Therapie des allergischen Asthma bronchiale mit anti-IgE-Antikörpern [[53]]. In beiden, bei Patienten mit einem milden Asthma bronchiale durchgeführten Untersuchungen konnte mit rhuMAb-E25 (i. v. Applikation: 2 mg/kg an Tag 0; je 1 mg/kg an den Tagen 7, 14, 28, 42, 56 und 70 [[48]]; bzw. 0,5 mg/kg 1×/Woche über 8 Wochen [[50]]) weder eine Verbesserung der Asthma-Symptome, der Lungenfunktion (FEV₁) noch eine Verringerung der bedarfsweise verwendeten inhalativen β₂-Agonisten erzielt werden [[48], [50]]. Allerdings waren die untersuchten Patientenkollektive klein (n = 19 bzw. 20) und der Asthmagrad mild (FEV₁ ≥ 70 %_soll). Es fielen aber in beiden Studien einige Besonderheiten auf: So führte rhuMAb-E25 zu einem Anstieg der im Serum gemessenen Gesamt-IgE-, zu einem Abfall der freien IgE-Konzentrationen und einer 11-fachen Reduktion der Sputumeosinophilie. Die bronchiale Empfindlichkeit nach spezifischer inhalativer Allergenprovokation (ΔPC₁₅ Allergen) nahm signifikant ab (Tag 27: p = 0,0009; Tag 55: p = 0,0005; Tag 77: p ≤ 0,002) [[48]]. Fahy et al. (1997) beschrieb eine rhuMAb-E25-vermittelte Reduktion des Allergen-induzierten FEV₁-Abfalls von 30 ± 10 % auf 18,8 ± 8 % in der allergischen Frühreaktion, und eine FEV₁-Reduktion von 24 ± 20 % auf 9 ± 10 % in der allergischen Spätreaktion [[50]]. Die ΔPC₂₀ für Methacholin stieg um das 1,6-fache an, wobei sich allerdings erst bei Studienende eine Signifikanz (p = 0,05 an Tag 76) errechnen ließ [[48], [50]]. Die Stärken der rhuMAb-E25-Therapie liegen nach diesen beiden Untersuchungen in einer guten Reduktion der spezifisch-allergischen zellulären Immunreaktion und der allergen-provozierten Bronchokonstriktion, jedoch bestenfalls schwach in der Beeinflussung der unspezifischen bronchialen Hyperreaktivität, nicht jedoch in einer Lungenfunktionsverbesserung. Diese Interpretation wurde allerdings in einer viel größeren Untersuchung von Metzger et al. (1998) relativiert, in der an 317 Asthmatikern gegenüber Plazebo der Effekt einer unterschiedlichen rhuMAb-E25-Dosis (niedrig: 0,006; vs. hoch: 0,014 mg/kg/IU/ml) untersucht wurde [[52]]. Dabei ließ sich die Steroiddosis der Verumgruppen signifikant (p < 0,02), die des β₂-Mimetikaverbrauchs, des Symptomen-Scores, und die Asthma-Exazerbationsraten von 45 % (Plazebo) auf 28 %/30 % (niedrige/hohe Behandlungsdosis; p = 0,03) senken [[52]].

Interleukine

Das Zytokinnetzwerk ist sehr komplex und kann an dieser Stelle nur bezogen auf die Entwicklung der dort eingreifenden Pharmaka punktuell beschrieben werden. Ausgangspunkt einer allergischen Reaktion ist die Interaktion zwischen einem Allergen und einer antigenpräsentierenden Zelle (oder Zellen mit antigenpräsentierenden Eigenschaften), wozu mononukleäre Zellen (Makrophagen/Monozyten, Lymphozyten) und die dentritischen Zellen zusammengefasst werden. Diese Zellen verarbeiten das Allergen und präsentieren Lymphozyten die entsprechenden immunogenen Sequenzen auf ihrer Zelloberfläche, die ihrerseits eine Differenzierung in Th1- und Th2-Lymphozyten erfahren. Diese Zellen sind somit „initiierende und amplifizierende” Zellen. Das für die Th1- und Th2-Lymphozyten charakteristische Zytokinmuster (Abb. [2]) steuert die nachfolgende immunologische Reaktion der sog. Effektorzellen (Mastzellen, basophile, neutrophile und eosinophile Granulozyten, Thrombozyten und Makrophagen), die wieder zu einer entsprechenden Reaktion auf der Effektorzielzellebene führt (Epithelzellen, Myofibroblasten, Muskelzellen). Die „Kommunikation” dieser verschiedenen Zellen erfolgt dabei sowohl in synergistischer als auch antagonistischer Richtung mittels verschiedenster Mediatoren (Chemokine, Immunglobuline, Leukotriene, Prostanoide, biogene Amine) [[54], [55]]. Die therapeutische Beeinflussung des Zytokinnetzwerkes zur Behandlung des Asthma bronchiale ist dabei ein möglicher Ansatz [[56]]. B-Lymphozyten werden z. B. zur IgE-Produktion im wesentlichen durch IL-4 aber auch durch IL-5, IL-6 und IL-13 angeregt, dem gegenüber stehen Interferon-gamma (IFN-γ), IL-8 und IL-12, die diese Reaktion antagonisieren. IL-3, IL-5 und GM-CSF (granulocyte/macrophage colony stimulation factor) sind bei allergischen, Eosinophilen-dominierten Erkrankungen, wie dem Asthma bronchiale, entzündungsfördernd. Während IL-5 selektiv die Eosinophilen-Produktion steigert, können dies IL-3 und GM-CSF auch für Neutrophile, Monozyten und Mastzellen. IL-5 ist unter diesen Mediatoren der stärkste Aktivator von eosinophilen Granulozyten, indem es die Lebensdauer dieser Zellen verlängert, die Apoptose verhindert, die zelluläre LTC₄ (Leukotrien-C₄)-Synthese steigert und die Zellaktivität (zunehmende Degranulation) erhöht [[54], [55]]. Bezüglich der Lebenszeitverlängerung von Eosinophilen ist das Zusammenspiel der o. g. Mediatoren von Bedeutung. Ein Mediator alleine ist nämlich schwächer wirksam als der gemeinsame Effekt von IL-3, IL-5 und GM-CSF [[57]]. Da eosinophile Granulozyten beim Asthma bronchiale regelmäßig in der BAL, in der Bronchialschleimhaut und im Lungengewebe nachgewiesen werden und die Zellmenge mit der Erkrankungsschwere korreliert, wird IL-5 als einer der wichtigsten Entzündungsmediatoren des Asthma bronchiale angesehen und prädisponiert zur therapeutischen Blockade, zumal auch über die Reduktion der Eosinophilenzahlen ein wirksamer antiinflammatorischer Effekt erzielt werden kann (Abb. [3]) [[58] [59] [60]].

Anti-IL-5-Antikörper

Bei Patienten mit einem symptomatischen Asthma bronchiale ließ sich in Abhängigkeit zu den in der BAL gemessenen IL-3-, IL-5- und GM-CSF-Konzentrationen eine erhöhte Überlebenszeit der aus Sputum oder peripherem Blut isolierten eosinophilen Granulozyten nachweisen. Die verlängerte Lebenszeit der Zellen kann in vitro unter Verwendung der entsprechenden Antikörper signifikant (p < 0,05) reduziert werden [[57], [61]]. Leckie et al. (1999) stellten die Ergebnisse der Therapie mit einem humanisierten Antikörper gegen IL-5 (SB-240563) an Patienten mit einem allergischen Asthma (n = 24) auf dem Jahreskongress 1999 der American Thoracic Society vor [[62]]. Die Patienten erhielten entweder 2,5 mg/kg i. v. (n = 8), 10 mg/kg i. v. (n = 8) des SB-240563 oder Plazebo. Die Blut-Eosinophilenzahl sank bei der hohen Dosis bis zu einem Beobachtungszeitraum von 113 Tagen post-injectionem am stärksten (von initial 0,3 ± 0,12 × 10⁶ Zellen/l auf < 0,1 × 10⁶ Zellen/l) und war von einem Abfall der Sputum-Eosinophilenzahl begleitet. Klinisch wurde die Wirkung kontrolliert mittels a) eines unspezifischen Provokationstests (Histamin; PC₂₀) und b) mittels spezifischer Allergenprovokationstestung (allergische Sofort- und Spätreaktion). In der Histaminprovokation und in der allergischen Sofortreaktion ließ sich unter der anti-IL-5-Therapie (Tag 8 in der 2,5-mg-Dosisgruppe; Tag 8, 14 und 29 in der 10-mg-Dosisgruppe) kein Effekt nachweisen: gegenüber Plazebo keine signifikante Reduktion des FEV₁-Abfalls ≥ 3 h nach Allergenprovokation [[62]]. Damit bestätigen sich prinzipiell die in einer tierexperimentellen Studie erhobenen Ergebnisse, in der mit Ovalbumin sensibilisierten Mäusen sich mit einem Antikörper gegen IL-5 die chemotaktische Wirkung auf Eosinophile und die allergische Früh-, nicht jedoch die Spätreaktion reduzieren ließ [[63]]. Die fehlende Signifikanz in der humanen Studie von Leckie et al. (1999) begründeten die Autoren u. a. mit den unterschiedlichen Ausgangswerten der drei Gruppen [[62]]. Da diese Studie primär zur Evaluation von Sicherheits- und Tolerabilitätsaspekten konzipiert wurde, erfolgte nur eine Einmalgabe und dies nur an einer kleinen Patientengruppe, weswegen bezüglich einer umfassenderen Beurteilung des klinischen Effektes weitere, insbesondere Phase-III-Untersuchungen (u. a. mit Mehrfachgaben, größeres Patientenkollektiv), abgewartet werden müssen. Diese werden derzeit durchgeführt (SB-240563, SCH55700).

IL-5-Transkriptionshemmung

Eine andere interessante Alternative zur IL-5-Hemmung kommt aus der Molekularbiologie. Das IL-5-Gen ist auf Chromosom 5 lokalisiert und besteht aus 4 Exons und 3 Introns. Die mRNA besteht aus 402 Nucleotidbasen, wobei die ersten 22 Aminosäuren die Signalsequenzen enthalten. Die 5′-Promotorregion des IL-5-Gens enthält auch durch Kortikosteroide regulierbare Elemente, weswegen Steroide die IL-5-Expression unterdrücken können. Zur Transkriptionshemmung wurden antisense Oligonucleotide entwickelt, d. h. kurze, komplementär zur spezifischen mRNA aufgebaute Nukleodidsequenzen (GenBank Accession Number: X04688), die das „Ablesen” der mRNA blockieren und somit die IL-5-Bildung unterbinden. In-vitro-Untersuchungen an aus peripherem humanen Blut isolierten mit Phorbolmyristateacetate (PMA) aktivierten mononukleären Zellen zeigten, dass Oligonucleotide in der Lage sind, die IL-5-Transkription vollständig zu hemmen [[64]]. Wie schwierig es ist, In-vitro-Ergebnisse auf die In-vivo-Situation zu übertragen, zeigen die Untersuchungen von Molet et al. (1999) [[65]]. Es wurden in dieser Studie CD4⁺-Lymphozyten aus zervikalen Lymphknoten Ovalbumin-sensibilisierter Ratten isoliert, ex vivo mit IL-4- oder IL-5-antisense Oligonucleotiden inkubiert und diese Zellen naiven Ratten intraperitoneal implantiert. Nur in den IL-4-, nicht jedoch den IL-5-antisense behandelten Tieren, konnte eine Reduktion der allergischen Spätreaktion, der Eosinophilie und der IL-4-/IL-5-Expression festgestellt werden [[65]]. Die zukünftige klinische Realisierbarkeit eines solchen Therapieprinzips erscheint nach derzeitigem Kenntnisstand in absehbarer Zeit allerdings fraglich.

IL-4-Inhibition

Da IL-4 ein Mediator der beim Asthma unerwünschten Th2-Antwort ist (u. a. steigert IL-4 die Expression von Adhäsionsmolekülen), wurde versucht, auch mit IL-4-Antikörpern einen antiinflammatorischen Effekt zu erzielen. Die Ergebnisse sind aber erst präliminär. Der vor der Ovalbumin-Sensibilisierung Mäusen applizierte IL-4-Antikörper mit dem Kürzel 11B11 unterband die IgE-Synthese [[66]]. Der IL-4 Antikörper BAY 16-9996 bindet an die α-Kette des IL-4-Rezeptors. An Primaten konnte damit eine Reduktion der bronchialen Hyperreaktivität (Methacholin) demonstriert werden. Obwohl nach der Gabe von 0,5 mg/kg subkutan (2×/d, Applikation parallel zu inhalativ gegebenen Ascaris-Extrakten) die bronchiale Hyperreaktivität (Δlog PC₁₀₀) um bis zu 64 % (Tag 24) sank, wurde das Signifikanzniveau (p = 0,057) nicht erreicht [[67]]. Auch IL-13 hemmt IL-4, da dieses Zytokin an die Alphakette des IL-4-Rezeptors bindet und diesen blockiert [[68]]. Auch hier konnte mit IL-4-antisense Oligonucleotiden bei Mäusen eine Reduktion der allergischen Spätreaktion, der Eosinophilie und der IL-4- und IL-5-Expression erzielt werden [[65]].

Auch durch die Gabe eines löslichen IL-4-Rezeptors (soluble IL-4 receptor = sIL-4R) lässt sich freies IL4 binden und damit biologisch inaktivieren. In vivo sensibilisierte Maus-Lymphozyten wurden in vitro re-stimuliert und a) mit löslichem Maus-sIL-4R, bzw. mit b) einem dimerischen sIL-4R Ig Fusionsprotein inkubiert. Mit beiden Rezeptoren ließen sich die IgE-Produktion um ca. 70 % und die des IgG1 um ca. 35 % reduzieren [[69]]. Sowohl die intraperitoneale als auch die inhalative Gabe von sIL-4R reduzierte in Ovalbumin-sensiblierten Mäusen die allergische Sofortreaktion mit Senkung der IgE-Spiegel und Normalisierung der Atemwegswiderstände [[70]]. 62 Patienten erhielten in einer plazebokontrollierten, doppelt-verblindeten und randomisierten Phase-II-Studie (Studiendauer: 12 Wochen) folgende sIL-4R-Konzentrationen per inhalationem (1×/Woche) verabreicht: 0,75 mg (n = 15); 1,5 mg (n = 16); 3,0 mg (n = 15); Plazebo (n = 16). In der Plazebogruppe verschlechterte sich die FEV₁ um -13,2 %, in der Verumgruppe (3,0 mg) nur um -2,3 % (p = 0,053). Die Ergebnisse der morgendlichen FEV₁-Messungen waren eindeutiger: Plazebo -0,54 l vs. -0,09 l (p < 0,02). Die Halbwertszeit betrug ca. 1 Woche. An Nebenwirkungen traten auf (Vergleich sIL-4R vs. Plazebo): Kopfschmerzen 13 % vs. 1 %; Erbrechen 13 % vs. 0 %; Infektionen des oberen Respirationstraktes 11 % vs. 6 %; Schmerzsymptome 11 % vs. 1 % [[71]]. Größere Studien mit sIL-4R wurden zur breiteren Bestätigung der klinischen Wirksamkeit von den Autoren angekündigt.

Adhäsionsmoleküle

Die Bedeutung der Adhäsionsmoleküle beim akuten Asthma bronchiale ist mit dem Nachweis ihrer Expression durch verschiedene Entzündungszellen, z. B. VLA-1 (very late antigen) in T-Helfer-Lymphozyten, lange bekannt [[72]]. Die beim Asthma bronchiale typische Entzündungsreaktion erfordert die Rekrutierung der verschiedensten o. g. Entzündungszellen. Diese Migration aus dem Kapillarbett zum Ort des Entzündungsgeschehens - beim Asthma bronchiale vorzugsweise Eosinophile, Granulozyten, Mastzellen und Lymphozyten - wird durch die sog. Adhäsionsmoleküle und deren entsprechende Rezeptoren gewährleistet und findet zielgerichtet von den Kapillaren zum Bronchialepithel, dem Ort des Entzündungsgeschens beim Asthma, statt (Abb. [4]). Die Adhäsion und Migration intravasaler Entzündungszellen zum Entzündungsort ist beim Asthma bronchiale sehr komplex und soll daher nur auf mögliche therapeutische Ansatzmöglichkeiten im kurzen Überblick dargestellt werden.

Folgende Adhäsionsmoleküle und deren Liganden sind dabei von pathophysiologischer Bedeutung: a) die vorwiegend in den Endothelzellen der entzündungsnahen Gefäße nachgewiesenen Selectine (E-, P- und L-Selectin), und b) die Integrine (VLA-4; LFA-1 [CD11a/CD18]; MAC-1 [CD11b/CD18]; P150,95; ACT-1 [α₄ β₇]), die primär auf der Oberfläche von Lymphozyten, Neutrophilen, Basophilen, Mastzellen und Monozyten nachgewiesen werden. Diese Adhäsionsmoleküle reagieren mit für sie spezifischen Liganden wie z. B. Sialy-Lewis x (sLe^x) oder Mucine für die Selektine, den interzellulären Adhäsionsmolekülen (ICAMs) oder Fibronektin für die Integrine, und VCAM-1 für ACT-1. Die Produktion sowohl der Selectine und Integrine, als auch deren Liganden werden durch Zytokine selektiv gesteuert und sind spezifisch für bestimmte Zelltypen. So wird z. B. VCAM-1 nur nach IL-4-Stimulation vermehrt bereitgestellt und bindet Lymphozyten, Monozyten, Basophile und Eosinophile, nicht aber Neutrophile.

Therapeutische Adhäsionsmolekülehemmung

Ziel der Blockade von Adhäsionsmolekülen (und/oder deren Liganden) ist letztendlich die Minimierung der Entzündungszellzahl in den Atemwegen und den beteiligten Gewebestrukturen. Hierzu wurden noch keine klinischen Studien publiziert. Lediglich in tierexperimentellen, meist an Ovalbumin-sensibiliserten Nagern durchgeführten Untersuchungen ließen sich mit Antkörpern gegen ICAM-1, VLA-1, VLA-4 oder MAC-1 die allergische Früh- und Spätreaktion zusammen mit der entsprechenden zellulären Reaktion (Reduktion von Basophilen, Eosinophilen und Lymphozyten) hemmen [[73] [74] [75] [76] [77]].

Resümee der medikamentösen Anti-Zytokintherapie

Ohne Zweifel handelt es sich bei den hochselektiven pharmakologischen Interventionen in das Mediatorsystem um wissenschaftlich wie klinisch ausgesprochen interessante Therapieansätze (Abb. [5]). Obwohl der Eingriff in das Zytokinnetzwerk im Sinne eines antiinflammatorischen Wirkansatzes logisch erscheint, ist die praktische Umsetzung schwierig, da es kein zentral regulierendes „Schlüsselinterleukin” gibt. Es stellt sich somit die kritische Frage, ob ein pharmakologischer Eingriff an nur einer einzigen Stelle des in sich verzahnten und durch seine ausgesprochene Komplexität charakterisierten Zytokinnetzwerkes überhaupt einen klinischen Effekt haben kann. Zwangsläufig werden in einem solchen Ansatz viele Wechselwirkungen unberücksichtigt bleiben oder es werden neue Wechselwirkungen entstehen, die möglicherweise den gewünschten Effekt neutralisieren, intensivieren, oder die vielleicht zu einem ganz neuen Verständnis der pathophysiologischen Vorgänge führen können. Gleiches gilt prinzipiell auch für die Adhäsionsmolekülhemmung. Außerdem müssen potentielle Nebenwirkungen eines solchen antiinflammatorischen Therapieansatzes berücksichtigt werden, denn in den in dieser Übersicht zitierten tierexperimentellen Arbeiten - Studien am Menschen waren teilweise noch nicht verfügbar - berücksichtigen diesen Aspekt naturgemäß kaum oder gar nicht.

Wichtig erscheinen im Rahmen dieser Überlegungen auch der Zeitpunkt und Ort des pharmakologischen Eingriffs in das immunologische Entzündungsgeschehen. Während nämlich die in der Asthma-Therapie überaus wirkungsvollen und unselektiv wirkenden Kortikosteroide schon sehr früh, d. h. auf der Ebene der Transkriptionsfaktoren wirken, greifen Antagonisten (z. B. anti-IgE-, anti-IL-5-Antikörper, Hemmung des Adhäsionsmechanismus oder Leukotrienrezeptorantagonisten) sehr selektiv und/oder vergleichsweise spät in das Entzündungsgeschehen ein, was sich auf die klinische Effektivität auswirken dürfte. Derzeit ist bei vielen der hier vorgestellten therapeutischen Konzepte nicht abzusehen, welche Eingang in die Asthmatherapie finden werden. Vielfach sind die entsprechenden Ansätze nur tierexperimentell evaluiert worden. Die Übertragbarkeit dieser Ergebnisse auf den Menschen ist jedoch nur eingeschänkt möglich.

Ohne Zweifel wird die weitere Entwicklung neuer Therapeutika zur Behandlung des Asthma bronchiale interessant bleiben. Die Zukunft wird zeigen, welcher Ansatz sich in humanen (Phase III)-Studien und später im klinischen Alltag bewährt, welcher schließlich die Marktreife erlangen wird und welchen zusätzlichen Beitrag die jeweilige Substanz zur Verbesserung der Symptomatik gegenüber der derzeitigen ohnehin schon in der Praxis verfügbaren und überaus potenten Substanzen leisten kann.

Abb. 1Die spezifische Blockade der FcεR1-Bindungsstelle innerhalb des IgE-Moleküls mittels eines monoklonalen Antikörpers verhindert die IgE-vermittelte allergische Reaktion, da die Verbindung zwischen IgE und dem zellulären FcεR1-Rezeptor dadurch unterbunden wird und somit eine Zellaktivierung ausbleibt (modifiziert nach [[46]]).

Abb. 2Vereinfachte Darstellung der Th1- und Th2-Antwort nach Allergenexposition beim allergischen Asthma bronchiale (modifiziert nach [[78]]). IL- = Interleukin, IFN-γ = Interferon-gamma, GM-CSF = granulocyte/macrophage stimulating factor, TNF-α = Tumornekrosefaktor-alpha, Th- = T-Lymphozyt.

Abb. 3Interleukin 5 (IL-5) fördert die Produktion eosinophiler Granulozyten, steigert deren Aktivität und die Lebenszeit. Die IL-5-Hemmung - sei es durch einen selektiven Inhibitor, durch Kortikosteroide oder ein IL-5-antisense Oligonucleotid - führt zu einer Reduktion der Zellaktivität, der Zellzahl (Eosinophile) und der freigesetzten Entzündungsmediatoren.

Abb. 4Schematische Übersicht über die Rekrutierung von Entzündungszellen aus dem Gefäßsystem zum Entzündungsgeschehen (guiding und rolling → Adhäsion an Endothelzellen der Gefäßwand → Migration durch die Gefäßwand [Diapedese] → Transmigration durch das Lungeninterstitium) und der dabei beteiligten Adhäsionsmoleküle.

Abb. 5Übersicht über pharmakologische Möglichkeiten zur direkten und indirekten Hemmung der Entzündungsreaktion beim Asthma bronchiale. LT = Leukotriene, PDE = Phosphodiesterasen, iNOS = induzierbare NO-Synthase.

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