Pathogenese der Pneumocystis carinii-Pneumonie[1]

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Zusammenfassung:

Pneumocystis carinii ist ein weltweit vorkommender Pilz, welcher bei verschiedenen Säugetierarten einschließlich des Menschen bei Immundefizienz eine - unbehandelt praktisch immer letal verlaufende - Pneumonie (PcP) verursachen kann. In den letzten Jahren wurden große Fortschritte bei der Aufklärung der Pathogenese der P. carinii Infektion gemacht, wobei insbesondere tierexperimentell gewonnene Daten unter Verwendung des SCID-Mausmodells und von Gen-knockout-Mäusen das Verständnis der Erkrankung wesentlich bereichert haben. Die zum Teil divergierenden tierexperimentellen Daten sprechen jedoch dafür, daß nicht von einer einheitlichen Pathogenese der P. carinii-Pneumonie ausgegangen werden kann. Im Zentrum der Immunantwort stehen die CD4+ T-Lymphozyten, welche für eine Infektionsresistenz beziehungsweise für die erfolgreiche Überwindung einer Infektion essentiell sind, trotz nachweisbarer, früher Aktivierung des unspezifischen zellulären Immunsystems mit Rekrutierung von Alveolarmakrophagen und Elaboration zahlreicher Zytokine und anderer Immunmediatoren. Welche Oberflächen- und sekretorischen Antigene von P. carinii für eine protektive Immunantwort und welche möglicherweise für eine Evasion der Infektabwehr von Bedeutung sind, bleibt unklar. Die Charakterisierung dieser Moleküle, die Bestimmung ihrer exakten immunologischen Eigenschaften sowie die Evaluation der Wechselwirkungen zwischen humoralem und zellulärem Immunsystem auf der Basis dieser exakt definierten Antigene dürfte eine weitere Klärung der Pathogenese der P. carinii-Pneumonie erbringen.

Pneumocystis carinii is a ubiquitous fungus and opportunistic resident of the bronchoalveolar lumen of men and a variety of other mammalian species. This microorganism replicates under immunosuppressive conditions, ultimately resulting in lethal pneumonia (PcP) if left untreated. In the past decade, considerable progress has been made concerning the understanding of the underlying pathogenic mechanisms of this infection, mostly with the help of animal models such as SCID (severe combined immunodeficiency) or gene-knock-out mice. Partially conflicting data derived from animal studies lead to the assumption that there is no single relevant model for PcP. The T cell-mediated branch of the immune system is recognised as the major component in the host's ability to resist or overcome an infection with P. carinii. Natural, nonspecific immune mechanisms involving mononuclear phagocytes and elaborating a variety of cytokines and other immunomediators play an important role in initiating the immunoresponse as well as in its effector phase, but it is the CD4+ T lymphocytes which are essential for coordinating the complete eradication of this pathogen. The biological function and immunological effects of antigens expressed on the surface of or secreted by P. carinii organisms is not yet fully known. Hopefully, characterisation of these molecules, clarification of their immunological properties and the evaluation of the interactions between humoral and cellular as well as specific and nonspecific parts of the immune system will lead to new insights into the pathogenesis of P. carinii pneumonia.

Einleitung

Pneumocystis carinii ist ein ubiquitär vorkommender eukaryontischer Einzeller mit großer Verbreitung unter Säugetieren einschließlich des Menschen. Im nicht abwehrgeschwächten Wirt besiedelt P. carinii den Bronchoalveolarraum ohne eine Erkrankung hervorzurufen, während er bei Tieren und Menschen mit angeborenem oder erworbenem Immundefekt eine - unbehandelt - in der Regel letal verlaufende interstitielle Pneumonie (PcP) hervorruft. Dieser klassische Vertreter eines opportunistischen Infekterregers wird heute aufgrund von molekularbiologischen und phylogenetischen Untersuchungen den Pilzen (Ascomyceten) zugeordnet [[1]].

Aufgrund epidemiologischer Untersuchungen sowie tierexperimenteller Daten geht man von einer aerogenen Transmission aus, wobei die Infektion im Normalfall auf die terminalen Luftwege (terminale Bronchioli, Alveolarductus, Alveoli) beschränkt bleibt. Eine Dissemination ist selten und wird nur bei ausgeprägter Immunsuppression beobachtet.

Neben HIV-infizierten Patienten mit dem erworbenen Immundefektsyndrom (AIDS) sind, allerdings in weitaus geringerem Umfang, auch Patienten mit anderen Formen einer Abwehrschwäche betroffen (Tab. [1]). Patienten mit hämatologischen Systemerkrankungen unter intensiver zytostatischer Chemotherapie und organtransplantierte Patienten, insbesondere solche mit Zytomegalievirus-Infektion, sowie Patienten mit Autoimmunerkrankungen unter immunsuppressiver Therapie sind als Risikogruppen bekannt. Während in den Jahren vor konsequenter Durchführung einer antimikrobiellen Prophylaxe gegen P. carinii und vor Einführung einer effektiven antiretroviralen Behandlung bei HIV-Infizierten die Inzidenz an Neuinfektionen und Rezidivinfektionen ausgesprochen hoch war, hat sich die Rate an P. carinii Pneumonien bei diesen Patientengruppen in den letzten Jahren signifikant gesenkt. Dennoch stellt die Infektion mit P. carinii auch im Zeitalter der hochaktiven antiretroviralen Therapie bei HIV-Infizierten immer noch eine ernsthafte Bedrohung dar, die anhaltende Bemühungen zur Aufklärung der Infektionswege, der Pathogenese und der pathophysiologischen Folgen einer Infektion durch diesen Erreger im Bronchoalveolarraum rechtfertigen.

Früher wurde davon ausgegangen, daß eine P. carinii-Pneumonie in immundefizienten Individuen das Ergebnis der Reaktivierung einer in früher Kindheit erworbenen, durch das intakte Immunsystem kontrollierten Infektion sei [[2]]. In der erwachsenen Normalbevölkerung lassen sich in den meisten Individuen Antikörper gegen P. carinii nachweisen, Indiz für eine kontinuierliche Exposition. Anwendung hochsensitiver und hochspezifischer Techniken der DNA-Amplifikation (weitere Literatur in [[3]]) auf post mortem Lungenanalysen von Individuen, welche nicht an pulmonalen Erkrankungen verstorben waren, erbrachte jedoch in keinem Fall einen Hinweis auf einen latenten Befall mit P. carinii [[4]]. In einer weiteren Studie wurden P. carinii-infizierte Mäuse, welche aufgrund eines genetischen Defektes suszeptibel für diesen Erreger sind, durch Rekonstitution mit immunkompetenten Zellen geheilt. Wurden dieselben Tiere später wieder immunsupprimiert, so fanden sich wiederum keinerlei Hinweise auf eine Reaktivierung der einst überwundenen Infektion [[5]].

Ähnliche Untersuchungen im Rattenmodell führten zu gleichen Ergebnissen [[6]]. Diese Hinweise aus Tierversuchen fanden ihre Bestätigung in der Feintypisierung von P. carinii-Isolaten aus Patienten, welche sich nach jeweils klinisch erfolgreich behandelter Therapie mit einem PcP-Rezidiv vorstellten. Mehrfach wurden für aufeinanderfolgende Episoden deutlich unterscheidbare P. carinii-Genotypen nachwiesen [[7], [8]]. Die Möglichkeit, daß immundefiziente Patienten eine PcP nicht notwendigerweise aufgrund einer reaktivierten, latenten Infektion, sondern auch durch horizontalen Transfer von anderen infizierten Patienten bekommen, sollte zumindest nicht länger ausgeschlossen werden, auch angesichts auffallender lokaler Häufungen von PcP zum Beispiel unter immunsupprimierten Transplantatempfängern [[9]].

Im folgenden soll eine Übersicht über unsere derzeitigen Kenntnisse hinsichtlich der Immunpathogenese der P. carinii-Pneumonie gegeben werden. Aus naheliegenden Gründen wird der Schwerpunkt auf tierexperimentelle Untersuchungen gelegt, da es trotz einiger Fortschritte in den letzten Jahren noch keine etablierten Kultursysteme gibt, in denen der Erreger reproduzierbar angezüchtet werden kann [[10]]. Gleichzeitig ist zu berücksichtigen, daß vor dem Hintergrund der genetischen Verschiedenartigkeit der einzelnen Pneumocystis-Spezies bei unterschiedlichen Säugetieren, aber auch beim Menschen, die tierexperimentell erhobenen Befunde nicht ohne Einschränkungen auf das humane System übertragen werden können [[11], [12]]. Schließlich sei betont, daß die unterschiedlichen Ursachen von Immundefizienzen, welche für eine PcP prädisponieren, sich auch in ihrer Auswirkung auf regulatorische und effektorische Elemente des Immunsystems unterscheiden. Eine angemessene Differenzierung - sofern nach heutigem Wissenstand möglich - würde jedoch den Rahmen dieses Beitrages sprengen.

Interaktionen zwischen Wirtszellen und Pneumocystis carinii

Der Lebenszyklus von P. carinii beinhaltet kleine, pleomorphe, haploide Trophozoiten, die sich zu größeren, diploiden Formen durch asexuelle Zellteilung weiterentwickeln. Die charakteristische, namensgebende Lebensform ist die Zyste, wobei die Sporogenese wahrscheinlich durch sexuelle Teilung der Trophozoiten ihren Ausgang nimmt. Die Präzyste wird als Zwischenstadium der beiden Erstgenannten aufgefaßt. Die Zyste enthält bis zu 8 intrazystische Körperchen, die nach Freisetzung aus der Zyste sich wieder zu Trophozoiten entwickeln [[13]]. Eine intrazelluläre Phase im Entwicklungszyklus von P. carinii besteht nicht. Die Regulationsmechanismen und auslösenden Signale, die der Zellteilung, Zystenbildung und Exzystierung zugrunde liegen, sind bis heute noch zum großen Teil unbekannt. Die molekularen Komponenten insbesondere der Oberfläche von P. carinii sind weitgehend charakterisiert, wenn auch die Klärung ihrer biologischen Funktion und ihrer Rolle im Infektionsgeschehen noch nicht geklärt ist [[14]].

Die Bindung eines pathogenen Erregers an Wirtsgewebe stellt einen ersten, entscheidenden Schritt in der Pathogenese der meisten Infektionen dar [[15]]. Dies gilt im besonderen für P. carinii, da mikroskopische und ultrastrukturelle Untersuchungen einen engen Kontakt des Erregers mit Zellen im terminalen Bronchoalveolarraum gezeigt haben. Ein wichtiger Schritt bei der primären Besiedelung des Alveolarraumes ist die Anheftung der Trophozoiten an Pneumozyten Typ I [[16], [17]]. Elektronenmikroskopische Studien belegen einen engen Kontakt der Trophozoiten mit den alveolären Epithelzellen, ohne daß eine Membranfusion oder eine intrazelluläre Aufnahme der Erreger nachgewiesen werden konnte. Die sehr enge Verzahnung der beiden Membranen legt einen Nährstoffaustausch nahe, der offensichtlich zu Lasten der Epithelzellen geht. Darüber hinaus enthält diese Interaktion auch aktive Komponenten der Wirtszellen, indem die Anheftung des Parasiten zum Beispiel eine intakte Zytoskelettfunktion der Pneumozyten Typ I voraussetzt. Der Kontakt mit P. carinii bewirkt ferner eine Hemmung der Pneumozytenproliferation [[18]] und eine typische Umordnung subzellulärer Strukturen, welche als aktive, physiologische Reaktionen auf den Parasiten interpretiert wird (unveröffentlichte, eigene Beobachtungen).

Bei Zell-Zell-Bindungen sind im wesentlichen zwei Adhärenzmechanismen beteiligt, einmal vermittelt über Adhäsionsproteine (Vitronektin, Fibronektin u. a.), zum anderen über Lektine. Aus der Vielzahl der Adhäsionsmoleküle ist Fibronektin am besten charakterisiert und untersucht. Es ist ein 500-kDa glykolysiertes Molekül, welches zellassoziiert oder in löslicher Form im Körper vorkommt und über spezifische transmembrane Rezeptoren, den Integrinen, mit unterschiedlichen Zellen, wie Epithelzellen, Endothelzellen, Makrophagen oder neutrophile Granulozyten reagieren kann. Integrine sind für Zell-Zell-Interaktionen bzw. Zell-Matrix-Interaktionen essentiell. Bindungs- und Inhibitionsstudien zeigen, daß Fibronektin die Adhärenz von P. carinii an Alveolarepithelzellen und Alveolarmakrophagen über deren Fibronektinrezeptor vermittelt, wobei von den verschiedenen Bindungsstellen im Fibronektinmolekül die eukaryotische Zellbindungsdomaine (RGDS) den wesentlichen Liganden darzustellen scheint [[19]]. Fibronektin interagiert dabei mit dem quantitativ dominanten Oberflächenmolekül (major surface glycoprotein, MSG) von P. carinii, einem 110- bis 120-kDa mannosereichen Glykoprotein (gp120). Im Gegensatz zu anderen Makrophagenrezeptoren führt die Bindung von Liganden an den Fibronektinrezeptor nicht zu einer Aktivierung des Makrophagen und auch nicht zur Phagozytose des gebundenen Erregers. Frisch isolierte P. carinii-Organismen zeigen große Mengen oberflächenassoziiertes Vitronektin und Fibronektin [[20]]. Neben der Adhärenzvermittlung an Epithelzellen, welche eine trophische/parasitäre Beziehung ermöglicht, wird aufgrund dieser Umhüllung mit Wirtsproteinen auch mit einer Evasionsstrategie seitens des Parasiten in Form einer immunologischen Tarnung spekuliert.

Lektine sind Proteine, welche spezifische Saccharidkomponenten auf anderen Molekülen erkennen und zu binden vermögen [[21]]. Lektinvermittelte Bindung beinhaltet dabei entweder die Erkennung von Sacchariduntereinheiten auf der Oberfläche von Wirtszellen durch Keime oder die Bindung von Oberflächen-Sacchariden von Keimen an Wirtszell-Lektine. Aus Lektin-Bindungsstudien ist bekannt, daß auf der Oberfläche von Pneumozysten reichhaltig Mannose und andere Zucker nachzuweisen sind. Ezekowitz und Mitarb. konnten erstmals zeigen, daß Pneumozysten über den lektinbindenden Mannoserezeptor auf der Oberfläche von Alveolarmakrophagen gebunden werden. Bestätigung fand diese Beobachtung durch weitergehende Untersuchungen an COS-Zellen mit Transfektion vollständiger Mannoserezeptor- cDNA, die damit in die Lage versetzt wurden, Pneumozysten zu binden und zu phagozytieren [[22]]. Die Interaktion der Alveolarmakrophagen mit Pneumozysten über den Mannoserezeptor führt nicht nur zur Oberflächenbindung, sondern auch zur Aktivierung der Zellen mit nachfolgender intrazellulärer Aufnahme. Dies entspricht weitgehend der Interaktion der Makrophagen mit Pneumozysten, wenn opsonisierende anti-Pneumocystis-Antikörper über den Fc-Rezeptor auf der Zelloberfläche sowohl die Bindung als auch Aktivierung und Phagozytose vermitteln [[23], [24]]. In Abb. [1] sind die wichtigsten Adhärenzmechanismen zwischen P. carinii und Alveolarmakrophagen schematisch dargestellt.

Die Übertragung der zumeist tierexperimentell gewonnenen Daten hinsichtlich der Bindung und Aufnahme der Pneumozysten durch Alveolarmakrophagen auf den Menschen ergibt interessante Parallelen. Beim Menschen scheint der Mannoserezeptor als Teil der angeborenen Immunität durch eine HIV-Infektion nachhaltig verändert zu werden. Koziel und Mitarb. konnten zeigen, daß die Expression des Mannoserezeptors auf Alveolarmakrophagen und deren Endozytoseaktivität bei HIV-infizierten Patienten signifikant reduziert war - bei erhaltener Mannose-Rezeptoraffinität [[25]]. Die Herabregulierung des Mannoserezeptors ist bei Patienten mit CD4-Zellen unter 200/μl, die das höchste Risiko für das Auftreten einer P. carinii-Pneumonie tragen, besonders ausgeprägt. Ex-vivo-Studien an Alveolarmakrophagen von HIV-Patienten mit P. carinii-Pneumonie zeigen eine Reduktion der nicht-opsoninvermittelten Phagozytose von Pneumozysten, als Ausdruck einer Herabregulierung des Mannoserezeptors [[26]]. In vitro finden diese klinischen Ergebnisse ihre Bestätigung, da eine experimentelle HIV-Infektion von Alveolarmakrophagen von gesunden Spendern die Mannoserezeptor-Endozytose und die Bindung und Phagozytose von Pneumozysten signifikant senkt.

Die HIV-Infektion beeinflußt nicht nur die Expression von Oberflächenrezeptoren von Makrophagen, sondern wirkt sich auch auf die Zytokinantwort aus. So führt eine artifizielle Infektion von Makrophagen mit HIV nach Exposition mit P. carinii bzw. MSG zu einer reduzierten Freisetzung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) -α und Interleukin (IL) -1[[27]].

Abb. 2Wechselwirkungen zwischen P. carinii und dem Immunsystem. P.c. = Pneumocystis carinii-Organismen; Alv = alveolar; MΦ = Makrophage; PMN = polymorphonukleärer Granulozyt; Ep = Epithelzelle; B = B-Lymphozyt; APZ = antigenpräsentierende Zelle; PZ = Plasmazelle; CD = „cluster of differentiation” (Nomenklatur für Zellmarker); Th1/2 = T-Helferzellen Typ 1/2; Tc = zytotoxische T-Zelle; NK = Natural Killer Zelle; RNI = Reaktive Stickoxidintermediate; ROI = reaktive Sauerstoffintermediate; TNF = Tumornekrosefaktor; IL = Interleukin; GM-CSF = Granulozyten/Makrophagen-koloniestimulierender-Faktor; IFN = Interferon; Fn = Fibronektin; SA = Surfactant Phospholipide; SP = Surfactantproteine; Ak = P.-carinii-spezifische Antikörper; → = stimulierend/wachstumsfördernd; - - - - -> = inhibierend/toxisch; ==> = Sekretion.

Histologische und biochemische Befunde

Histologische Befunde, insbesondere in tierexperimentellen Studien, zeigen in Abhängigkeit des gewählten Modells charakteristische Veränderungen im Verlauf einer P. carinii-Infektion. Die Degeneration der Pneumozyten Typ I wird gefolgt von einer Störung der Alveolar-Kapillarmembran mit Austritt von Plasmawasser und Proteinen, Denudation der Basalmembran sowie Hypertrophie der Pneumozyten Typ II, was als Ausdruck einer reparativen Antwort des Wirts auf die Infektion gewertet wird. In gleicher Weise gilt dies für die beobachtete Differenzierung der Pneumozyten Typ II in Pneumozyten Typ I, um die Integrität des alveolären Mikromilieus aufrechtzuerhalten [[28]]. Insgesamt kann das histologische Bild als Ausdruck einer diffusen alveolären Schädigung aufgefaßt werden.

Biochemische Untersuchungen im Verlauf einer experimentellen P. carinii-Infektion an Tieren weisen auf die Bedeutung des Surfactantsystems für die Pathogenese der Erkrankung hin, wobei nicht immer die Auswirkungen der Infektion von den Effekten der experimentell notwendigen medikamentösen Immunusuppression abzugrenzen sind. Die Infektion durch Pneumozysten geht einher mit einem Abfall an Surfactant-Phospholipiden in der bronchoalveolären Lavage bei Tieren und Menschen [[29]]. Gleichzeitig werden erhöhte Spiegel des wichtigsten Surfactant-assoziierten Proteins, dem Surfactant-Protein-A (SP-A), gefunden, dem vielfältige immunmodulierende Funktionen im Bereich des alveolären Mikromilieus zukommen. So reguliert SP-A die Sekretion von Surfactant-Phospholipiden und deren Aufnahme durch Pneumozyten Typ II, die Absorption der Phospholipide in der Luft-Flüssigkeits-Grenzschicht in der Alveole. Die Bindung von SP-A an das Oberflächenmolekül MSG von P. carinii verstärkt die Interaktion des Erregers mit dem Alveolarepithel und Surfactant.

Auch anderen Komponenten des Surfactant-Systems wird eine immunmodulierende Rolle zugewiesen. Das Surfactant-Protein D vermittelt über den mannosereichen Oberflächenkomplex gpA auf Pneumozysten ebenfalls die Bindung der Erreger an Alveolarmakrophagen, nicht jedoch deren Ingestion [[30]]. SP-D führt auch zu einer verstärkten Aggregation von Mikroorganismen in vivo [[31]]. Ein potentieller Pathomechanismus wäre demnach eine verstärkte Aggregation der Pneumozysten untereinander, wobei diese Cluster von Alveolarmakrophagen aufgrund ihrer Größe nicht phagozytiert werden könnten (frustane Phagozytose).

Diese überwiegend tierexperimentell gewonnenen Daten über das komplexe Surfactant-System zeigen durchaus Parallelen beim Menschen. So gehen andere Formen einer diffusen Lungenschädigung, wie das respiratorische Versagen des Erwachsenen (ARDS) mit Änderungen der Surfactantkonzentration bzw. von Verschiebungen innerhalb der Phospholipidfraktionen einher. Pathophysiologisch imponieren diese Störungen mit einer herabgesetzten Lungendehnbarkeit, Hypoxämie, diffusen pulmonalen Infiltraten sowie der Ausbildung von intrapulmonalen Shunts, wie es auch bei schwereren Verläufen einer P. carinii-Pneumonie bekannt ist [[32]].

Unspezifische Effektormechanismen

Das zahlenmäßig größte Kontingent an Zellen im Alveolarraum stellen in der Regel Alveolarmakrophagen dar, die damit und aufgrund ihrer funktionellen Eigenschaften in der vordersten Linie der zellulären Abwehr von Krankheitserregern und sonstigen exogenen Noxen stehen. Schon in den siebziger Jahren zeigten Untersuchungen, daß Pneumozysten sehr rasch und effektiv von Alveolarmakrophagen gebunden, internalisiert und abgebaut werden können. Eine spezifische Aktivierung der Zellen war dabei nicht notwendig, die Effizienz der Makrophagen konnte durch die Hinzugabe von Opsoninen gesteigert werden [[33], [26]]. Auffällig ist allerdings die Diskrepanz zwischen In-vivo- und Ex-vivo-Befunden, da eigene Untersuchungen und die von anderen Arbeitsgruppen nur selten phagozytierte Pneumozysten in Alveolarmakrophagen aus bronchoalveolärer Lavage von infizierten Lungen zeigen konnten [[34], [35]]. Inwieweit diese Beobachtung effektiver Ausdruck der beschriebenen frustranen Phagozytose und der Evasionsmechanismen darstellt, ist nicht bekannt.

Die Bindung des P. carinii-Oberflächenmoleküls MSG an den Mannoserezeptor (MR) auf Alveolarmakrophagen löst neben der Phagozytose auch einen oxidativen Burst aus. In Folge können die Erreger durch Bildung von reaktiven Sauerstoff-Intermediaten (ROI) und reaktiven Stickoxiden (RNI) rasch abgetötet werden. Daneben kommt es zur Freisetzung einer Reihe immunologisch wirksamer Botenstoffe, wie TNF-α, IL-1 und Eicosanoide [[36], [37]]. Zusätzlich scheinen auch Vitronektin und Fibronektin an der P. carinii-induzierten TNF-α Sekretion beteiligt zu sein [[38]]. Limper und Mitarb. zeigten erstmals 1997 in vivo im Rattenmodell, daß Alveolarmakrophagen für die Elimination der Pneumozysten aus der Lunge von lebenden Tieren von Bedeutung sind [[39]]. Diese Zellpopulation stellt daher einen äußerst wirksamen unspezifischen Effektormechanismus des immunkompetenten Wirts dar, welcher allerdings nur in Kooperation mit spezifischen Immunmechanismen bewirkt, daß beim Gesunden eine akute P. carinii-Pneumonie eine Rarität darstellt.

Eine andere, in der Alveole vorkommende Zelle ist der Pneumozyt Typ II, welche Surfactant, Surfactant-Proteine und weitere Mediatoren, die für die Homöostase im Alveolarraum von Bedeutung sind, sezernieren. In-vitro-Untersuchungen an isolierten unstimulierten Pneumozyten Typ II zeigten darüber hinaus gewisse mikrobizide Fähigkeiten gegenüber Pneumozysten sowohl bei direktem Zell-Erregerkontakt als auch bei indirektem Kontakt durch Sekretion von toxischen Mediatoren [[40]]. Neben dem physischen Kontakt zwischen Erreger und Abwehrzelle könnten darüber hinaus noch zytokinvermittelte Abwehrmechanismen in den unterschiedlichen Entwicklungsphasen der Pneumozysten Bedeutung für eine erfolgreiche lokale Abwehr der Infektion haben. Nach Untersuchungen von Pesanti töten Alveolarmakrophagen durch Freisetzung von radikalen Sauerstoff-Intermediaten, Stickoxiden oder TNF-α-Pneumozysten - allerdings erst nach vorheriger Stimulation mit Interferon (IFN)-γ und Endotoxin [[40], [41]]. Auch fand die gleiche Arbeitsgruppe, daß TNF-α in einem zellfreien Ansatz direkt letal für Pneumozyten war [[42]].

Grundsätzlich erfolgt jedoch eine akute TNF-Freisetzung in die BAL infolge einer P. carinii Infektion sowohl im immunkompetenten, P. carinii-resistenten, als auch im immundefizienten, suszeptiblen Wirt und ist alleine für eine langfristige Erregerkontrolle unzureichend [[43]]. Übertragen auf den Menschen ist bekannt, daß bei Patienten mit einer P. carinii-Pneumonie erhöhte TNF-α-Konzentrationen in der bronchoalveolären Lavage zu finden sind und daß die Menge an Pneumozysten mit der TNF-α-Konzentration invers korrelierte [[44]].

Während einer Infektion mit P. carinii werden Makrophagen, Lymphozyten und neutrophile Granulozyten in großer Zahl im Infektionsherd rekrutiert. Das Ausmaß der Granulozytose in der BAL ist mit dem Grad der Erkrankung assoziiert und dient als prognostisch ungünstiger Hinweis. P. carinii induziert, zumindest in vitro, in Alveolarepithelzellen die Freisetzung von Interleukin-8 und MCP-1 (monocyte chemoattractant protein), beides proinflammatorische Chemokine mit chemotaktischen und aktivierenden Effekten auf Monozyten/Makrophagen, Lymphozyten, und neutrophilen Granulozyten [[45]]. Die Bedeutung dieses Influx an potentiellen Effektor- und Regulatorzellen ist jedoch zumindest nicht eindeutig geklärt. So bewirkt zum Beispiel die In-vivo-Neutralisierung von IL-6 in P. carinii-infizierten, dann rekonstituierten und somit P. carinii-resistent werdenden SCID-Mäusen zwar eine deutliche Erhöhung von Granulozyten und Lymphozyten (insbesondere CD8+) in der BAL wie auch höhere P. carinii-spezifische Antikörpertiter, doch hatten diese Faktoren keinerlei Auswirkung auf die Geschwindigkeit der Erregereliminierung [[46]].

Die Befunde deuten darauf hin, daß im Alveolarraum eines immunkompetenten Wirts ein für die Pneumozysten feindliches Umfeld besteht, das sich aus unterschiedlichen zellulären und humoralen Komponenten der angeborenen Abwehr zusammensetzt. Abgesehen davon sprechen klinisch-epidemiologische Befunde beim Menschen sowie tierexperimentelle Daten für eine herausragende Bedeutung der spezifischen humoralen und zellulären Immunität bei der Abwehr einer P. carinii-Pneumonie.

Humorale Immunantwort

Bei einem ubiquitär vorkommenden Erreger, der aerogen übertragen wird, ist anzunehmen, daß der Mensch frühzeitig und zu einem hohen Prozentsatz infiziert ist. Nach sero-epidemiologischen Untersuchungen sind bei mehr als 85% der Bevölkerung im Alter von über 2 ¿ Jahren Antikörper gegen P. carinii nachweisbar [[2]]. In Verlaufsuntersuchungen nach rezidivierenden P. carinii-Pneumonien wird deutlich, daß die humorale Antwort kaum vorhersagbar ist: Es können IgM und/oder IgG auftreten und letztere sowohl von Th1 Typ (IgG_2a und IgG₃) als auch vom Th2 Typ (IgG₁), so daß ihr diagnostischer Wert bislang äußerst begrenzt ist [[47]]. Die meisten Antikörper sind beim Menschen gegen MSG (110 - 120 kDa) und ein kleineres Antigen von 35 - 45 kD gerichtet, wobei letzteres eine starke humorale und zelluläre Immunantwort, insbesondere in den lokalen tracheobronchialen Lymphknoten, auslöst [[12]].

Burns und Mitarb. berichteten über Koinzidenzen zwischen Abfall des anti-P. carinii-Antikörpertiters im Serum und dem Beginn einer PcP sowie über erneuten Anstieg der Antikörpertiter unter Therapie und nach Heilung. Sie schließen daraus auf einen protektiven Effekt dieser humoralen Komponente [[48]]. Da sich eine P. carinii Pneumonie jedoch offensichtlich auch bei Patienten mit nachgewiesenen Serumantikörpern entwickeln kann, wird die protektive Bedeutung der gebildeten Antikörper in Frage gestellt. Beschrieben ist ihre opsonisierende Wirkung bei der Ingestion durch Alveolarmakrophagen. Es gibt allerdings einige epidemiologische und tierexperimentelle Befunde, die eine protektive Rolle von B-Zellen unterstreichen. Zunächst ist bekannt, daß Menschen und Tiere mit einem B-Zell-Defekt gehäuft Infektionen durch P. carinii entwickeln. Die Verabreichung von monoklonalen Antikörpern gegen spezifische Epitope auf der Zelloberfläche der Pneumozysten führte bei Mäusen zu einer Reduktion der Parasitenlast in der Lunge [[49]]. Im SCID-Mausmodell etablierte die Gabe von Hyperimmunserum eine komplette Resistenz gegen die Erreger, ohne die bei Infusion von CD4+-Lymphozyten zu beobachtende schwere hyperinflammatorische Reaktion in den Lungen auszulösen [[50]]. Darüber hinaus induziert bei Mäusen eine aktive Immunisierung mit Pneumozysten nach CD4+-T-Zelldepletion eine wirksame Resistenz, die sich bei nichtimmunisierten Kontrolltieren nicht einstellt [[51]]. Diese Daten belegen, daß der humoralen Abwehr eine wichtige Bedeutung zukommt, wobei die Zusammenhänge und Wechselwirkungen mit dem zellulären Immunsystem noch weitgehend unklar sind.

Spezifische zelluläre Immunität

Ausgangspunkt der Überlegungen zur Rolle des spezifischen zellulären Immunsystems sind klinische Beobachtungen, daß eine enge Korrelation zwischen der Anzahl zirkulierender CD4+-T-Lymphozyten im Blut und dem Auftreten von P. carinii-Pneumonien bei HIV-Patienten besteht [[52]]. Parallel zur Verminderung peripherer T-Zellen konnten Forte und Mitarb. auch eine Reduktion an P. carinii-spezifischer proliferativer Antwort im Verlauf einer PcP in HIV-positiven Patienten feststellen. Interessanterweise blieb die Fähigkeit zur spezifischen, MHC Klasse II-restringierten zytotoxischen T-Zellantwort deutlich länger erhalten [[53]]. Furuta und Mitarb. berichteten 1984 erstmals von einer erhöhten Resistenz athymischer Nacktmäuse gegenüber P. carinii; wenn sie zuvor Milzzellen von euthymischen, histokompatiblen Tieren erhalten hatten [[54]]. Wird hingegen in immunkompetenten Tieren durch Gabe von anti-CD4-Antikörper CD4+-T-Zellen depletiert, so sind die Tiere suszeptibel für intratracheal inokulierte P. carinii. Nach Absetzen der anti-CD4-Behandlung sind die Tiere wiederum in der Lage, die Infektion zu überwinden [[55]]. Harmsen und Mitarb. konnten bei SCID-Mäusen durch Infusionen von Milzzellen syngener, immunkompetenter Mäuse eine spontan auftretende P. carinii-Pneumonie zur Ausheilung bringen. Werden neben den Milzzellen gleichzeitig Anti-CD4-monoklonale Antikörper verabreicht, wurde keine Elimination der Pneumozysten aus der Lunge erreicht, was die Autoren als wichtigen Hinweis für die Bedeutung von CD4+-Zellen in der Überwindung einer P. carinii-Infektion werten [[56]].

Weitergehende Studien berichten, daß der adaptive Transfer von Milzzellen immunkompetenter Mäuse im SCID-Mausmodell sowohl protektive als auch für den Wirt schädliche Effekte aufweisen kann [[57]]. Diese Rekonstitution des Immunsystems führt zwar zu einer Elimination spontan aufgetretender P. carinii-Pneumonie bei SCID-Mäusen, gleichzeitig kommt es jedoch zu einer hyperinflammatorischen Reaktion in den infizierten Lungen, welche trotz der Elimination der Erreger eine erhöhte Letalität der Tiere nach sich zieht. Nach Theus und Mitarb. reagiert hierbei ein großer Teil der CD4+-T-Zellen spezifisch auf das major surface glycoprotein (MSG) auf Pneumozysten [[58]]. Weitere, selektive Rekonstitutionsstudien zeigen, daß sowohl Erregerelimination als auch erhöhte Letalität von den hyperinflammatorische Reaktionen der CD4+-, nicht der CD8+-T-Zellen abhängen.

In einer ähnlichen Untersuchung kamen Chen und Mitarb. zu einem vergleichbaren Ergebnis [[59]]. Allerdings zeigte sich eine zeitliche Latenz zwischen dem Auftreten von Makrophagen und neutrophilen Granulozyten in der Lunge und der Erregerelimination, so daß die Autoren diesen Zellen ohne Hilfe von CD4+-T-Lymphozyten keine entscheidende Rolle für die Infektabwehr beimessen. Trotz deutlicher Infiltration der Lungen mit Phagozyten finden sich nur spärliche Hinweise auf ingestierte Pneumozysten.

Diese Studien belegen die Bedeutung der CD4+-T-Zellen für die Überwindung einer Infektion mit P. carinii, während die für die Ausbildung einer Resistenz zugrundeliegenden Mechanismen unklar bleiben. Theoretisch können die CD4+-Zellen durch Rekrutierung von Entzündungszellen in den infizierten Lungenarealen in die Effektorphase der Wirt-Erreger-Auseinandersetzung eingreifen. Zur Beantwortung dieser Frage benutzen Beck und Mitarb. einen Versuchsansatz, bei dem immunkompetente Mäuse von CD4+-Zellen depletiert und anschließend durch intratracheale Instillation infiziert wurden [[60]]. Das Unvermögen von Mäusen nach Depletion ihrer CD4+-Zellen Pneumozysten zu eliminieren, konnte nicht auf eine aufgehobene bzw. reduzierte inflammatorische Anwort in der Lunge bezogen werden. Histologisch findet sich in den Lungen der CD4+-depletierten Tiere neben Pneumozysten eine kräftige Entzündungsreaktion mit perivaskulären Infiltraten von mononukleärer Zellen und CD8+-Lymphozyten ohne CD4+ Lymphozyten. Die immunologisch kompetenten Mäuse klären die Infektion vollständig ohne stärkere Inflammation, aber mit Nachweis von CD4+T-Lymphozyten im Lungengewebe. Auch diese Untersuchungen unterstreichen die relative - ohne Hilfe von CD4+-T-Zellen - Ineffektivität von Makrophagen, CD8+-Lymphozyten und B-Zellen bei der Überwindung einer P. carinii-Infektion.

Die Wirkung der CD4+-T-Zellen ist ohne die weitere Klärung, welche Zytokine und Mediatoren bei der Immunantwort beteiligt sind, nur unzureichend zu beschreiben. Anzunehmen ist, daß T-Zellen zusammen mit Alveolarmakrophagen als Effektorzellen im Zentrum der Auseinandersetzung zwischen dem Wirt und dem Erreger stehen. Makrophagen werden von CD4+-Lymphozyten durch Abgabe von Zytokinen wie IFN-γ, aktiviert. IFN-γ wird bei AIDS-Patienten nur eingeschränkt sezerniert, was als eine Ursache für die erhöhte Empfindlichkeit der Patienten gegenüber P. carinii betrachtet wird [[61]]. Gestützt wird dies durch die Untersuchung von Beck und Mitarb., die in einem Tiermodell mit CD4+-depletierten Mäusen zeigen konnten, daß die Tiere nach Inhalation von IFN-γ eine verbesserte Resistenz gegen die künstlich gesetzte P. carinii-Infektion entwickeln [[62]]. Allerdings fanden Chen und Mitarb. in ihrem SCID-Maus-Modell keine Hinweise, daß IFN-γ für die Überwindung einer spontan entstandenen P. carinii-Infektion notwendig war, da die Tiere nach Rekonstitution mit Milzzellen immunkompetenter Mäuse ohne oder mit anti-IFN-γ-Immunglobulinen die Erreger erfolgreich aus der Lunge eliminierten [[63]]. Zu identischen Ergebnissen kam die gleiche Arbeitsgruppe unter Verwendung von Milzzellen immunkompetenter Mäuse mit oder ohne Defekt des IFN-γ-Gens, wobei das Fehlen von IFN-γ die Ausheilung der Infektion nur verzögerte [[64]]. Interferon-γ scheint daher für die Überwindung einer P. carinii-Infektion nicht von zentraler Bedeutung zu sein.

Tumor-Nekrose-Faktor-α ist ein potentes proinflammatorisches Zytokin mit vielfältigen immunologischen Wirkungen, welches vorwiegend von Makrophagen, aber auch von T-Lymphozyten gebildet wird. Bei HIV und P. carinii-infizierten Patienten wird vermehrt TNF-α von Alveolarmakrophagen gebildet. Zwischen der Anzahl an Pneumozysten und dem TNF-α-Spiegel in der BAL besteht eine inverse Korrelation [[44]]. Wie erwähnt, überwinden spontan P. carinii-suszeptible SCID-Mäuse diese Infektion nach Rekonstitution mit Milzzellen aus immunkompetenten Tieren. Die Erreger persistieren jedoch, wenn die rekonstituierten SCID-Mäuse mit anti-TNF-α-Antikörper behandelt werden [[63]]. In einer erst kürzlich erschienenen Arbeit über TNF-Rezeptoren-knockout-Mäusen eliminierten jedoch Mausgruppen mit oder ohne TNF-Rezeptoren ihre artifizielle P. carinii-Pneumonie gleich gut [[65]]. Während das Ausschalten einzelner Gene für IFN-γ- bzw. TNF- Rezeptoren den Verlauf einer P. carinii-Infektion wenig beeinflußt, führt das Ausschalten beider Gene zu einer deutlich erhöhten Empfänglichkeit der Mäuse für Pneumozysten. Dabei kommt es wiederum zu einer kräftigen Entzündungsreaktion in den infizierten Lungen begleitet von erhöhter Freisetzung von TNF-α. Offensichtlich ist für eine erfolgreiche Immunantwort mit Erregerelimination die konzertierte Aktion sowohl von INF-γ als auch von TNF-α notwendig.

Wie TNF-α wird auch IL-1 von Makrophagen gebildet und ist als proinflammatorisches Zytokin an der immunologischen Infektabwehr beteiligt. Die erhöhte Infektanfälligkeit von HIV-Patienten gegenüber P. carinii wird auch auf eine verminderte IL-1-Sekretion zurückgeführt [[66]]. Gestützt wird diese Vermutung durch Untersuchungen von Chen und Mitarb. [[67]]. Rekonstituierte und somit P. carinii-resistente SCID-Mäuse, werden unter Behandlung mit anti-IL-1-Antikörpern wieder suszeptibel.

Insgesamt zeigen diese Befunde, daß viele von Makrophagen produzierte Zytokine (Monokine) für die erfolgreiche Ausbildung einer Resistenz gegen Pneumozysten notwendig sind. Unklar ist das genaue Zusammenspiel dieser und weiterer Mediatoren. Es ist davon auszugehen, daß mit großer Wahrscheinlichkeit nicht ein Zytokin, sondern die Kooperation und Wechselwirkung unterschiedlicher Botenstoffe zu einem Nettoeffekt der lokalen Immunität führt, welcher für den weiteren Infektionsverlauf ausschlaggebend ist.

In einer synoptischen Arbeit, in der knockout-Mäuse ohne MHC (major histocompatibility complex) Klasse II-Moleküle und ohne T-Zell-Rezeptor bzw. ohne reife B- und T-Zellen untersucht wurden, fanden sich während einer spontan entwickelten P. carinii-Pneumonie eine Aktivierung des phagozytären Systems mit erhöhten Spiegeln von IFN-γ, TNF-α und IL-12 sowie von Superoxid-Anionen, reaktiven Stickoxidintermediaten (RNI) und IL-1 mRNA [[68]]. Dennoch sind diese Tiere nicht in der Lage, eine effektive Resistenz auszubilden. Offensichtlich benötigen diese Tiere zur Überwindung der Infektion bzw. zur Ausbildung einer Resistenz funktionelle CD4+-T-Lymphozyten, während allein eine Aktivierung des Phagozytensystems hierzu nicht ausreicht.

Über die Bedeutung der CD8+-T-Lymphozyten in der Abwehr von P. carinii ist im Vergleich zur Rolle der CD4+-T-Zellen wenig bekannt, sie scheint jedoch von untergeordneter Bedeutung zu sein. Werden P. carinii infizierte, mit Milzzellen aus immunkompetenten Tieren rekonstituierte SCID-Mäuse mit anti-CD8-Antikörpern behandelt, so hat dies - im Gegensatz zur Behandlung mit anti-CD4 - keinen Einfluß auf die erworbene Resistenz [[56]]. Auch der adaptive Transfer von CD8+-Lymphozyten vermittelt in SCID-Mäusen keine Resistenz gegenüber P. carinii, und beeinflußt auch nicht den inflammatorischen Status der Lunge [[57]].

Auch sogenannte natural killer(NK)-Zellen kommen aufgrund ihrer bekannten Effektor- und Regulatorfunktionen für eine Rolle in der Abwehr von P. carinii in Betracht, insbesondere in der frühen Infektionsphase und bei Abwehrstörungen des spezifischen Immunsystems. Formal sind sie dem unspezifischen zellulären Immunsystem zuzuordnen, doch überlappen sich manche ihrer Regulatorfunktionen z. B. mit CD4+-Th1-Lymphozyten. Bekannt ist, daß Patienten mit bestimmten Immundefekten, welche mit einer Verminderung ihrer NK-Zellen bzw. Einschränkung von NK-Funktionen einhergehen, vermehrt P. carinii-Infektionen entwickeln [[69]]. NK-Zellen besitzen spontan zytotoxische, potentiell auch mikrobizide Kapazitäten; ob diese allerdings auch im Alveolarraum gegen P. carinii zur Entfaltung kommen, ist offen. Auf viele mikrobielle Infektionen hin, so auch auf P. carinii, vermögen NK-Zellen in enger Kooperation mit Makrophagen unter anderem IFN-γ zu sezernieren und letztlich eine koordinierte, T-Zell-unabhängige zelluläre Abwehrreaktion aufzubauen. Hierbei werden sequenziell zuerst aktivierende, auch proinflammatorische, später aktivierungshemmende Zytokine freigesetzt [[70]]. Auch hier sind die räumlichen und zeitlichen Abläufe nach einer P. carinii-Infektion in situ und die relative Bedeutung von NK-Zellen im gesamten infektionsimmunologischen Geschehen noch Forschungsgegenstand. Abb. [2] zeigt einen Ausschnitt der Interaktionen zwischen P.-carinii-Organismen und den wichtigsten Zellpopulationen des Wirtes, sowie - teils spekulativ - die von P. carinii initiierten Reaktionen des Immunsystems. Die netzartige Struktur sowie die räumliche und zeitliche Ordnung der Immunreaktion werden allerdings in diesem Schema nicht erfaßt.

Zusammengefaßt stehen die CD4+-T-Lymphozyten im Zentrum der Immunantwort, die für die Ausbildung einer effektiven Immunresistenz gegenüber Pneumocystis carinii notwendig sind. Trotz Aktivierung des unspezifischen zellulären Immunsystems mit Rekrutierung von Alveolarmakrophagen und Bildung von zahlreichen proinflammatorischen Zytokinen sind für eine vollständige Überwindung der P. carinii die CD4+-T-Lymphozyten unverzichtbar. Im Dunkel liegen noch viele, netzartige Wechselwirkungen der verschiedenen Elemente des Immunsystems untereinander und jeweils mit dem Erreger als Grundlage einer erfolgreichen Bekämpfung dieser Infektion.

Abb. 1Adhärenz von P. carinii an Alveolarmakrophagen und -epithelzellen. P.c. = Pneumocystis carinii-Organismen; Alv = alveolar; MΦ = Makrophage; MR = Mannoserezeptor; MSG = haupt-Oberflächenglykoprotein; Fn = Fibronektin; FnR = Fibronektinrezeptor; Ak = P.-carinii-spezifische Antikörper; FcR = Antikörperrezeptor; Ag = Antigen; SP-A = Surfactantprotein-A; - - - - -> = inhibierend.

Tab. 1Vorkommen einer Pneumocystis carinii-Pneumonie (Mensch und Tier)

angeborene Immundefekte (DiGeorge's Syndrom, Agammaglobulinämie)

erworbene Immundefekte

HIV-Infektion, SIV-Infektion

athymische Organismen, severe combined immunodeficiency SCID-Organismen

Glukokortikoid- und immunsuppressive Therapie

Organtransplantationen in Kombination mit immunsuppressiver Therapie

Autoimmunerkrankungen in Kombination mit immunsuppressiver Therapie

Mangelernährung

Neoplasien in Kombination mit zytoreduktiver Therapie (Leukämie, Lymphome)

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1 Herrn Prof. Dr. H. Lode zum 60. Geburtstag gewidmet