Die Kombination einer pränatalen Entzündung und postnatalen Hyperoxie beeinträchtigt das neonatale Immunsystem und die Gefäßentwicklung im Gehirn

Einleitung: Frühgeburten sind häufig mit mütterlichen Infektionen/Entzündungen assoziiert. Diese können in Verbindung mit einer relativen Hyperoxie ex utero unreife Organe schädigen und eine Enzephalopathie des Frühgeborenen (EoP) verursachen, für die es bislang keine kausale Therapie gibt. Hier zeigen Mesenchymale Stammzellen (MSZ) in Tiermodellen eine schützende Wirkung auf das neonatale Gehirn. Intrauterine Entzündungen führen zu einer Immunreaktion und Zytokinproduktion, während auch das Immunsystem noch in der Entwicklung ist. Bei einer Frühgeburt ist die Synaptogenese und Myelinisierung gestört, Auswirkungen auf das Gehirngefäßsystem sind jedoch wenig untersucht. Ziel dieser Arbeit ist es, die Auswirkungen einer maternalen Infektion/Entzündung und neonataler Hyperoxie auf Immunzellfrequenzen und das Gehirngefäßsystem zu untersuchen sowie das therapeutische Potenzial von MSZ in einem Rattenmodell zu evaluieren.

Methoden: Zur Simulation einer maternalen Entzündung erhielten Wistar-Ratten am Gestationstag 20 eine intraperitoneale Injektion von 100 µg/kg Lipopolysaccharid oder NaCl. Die Würfe wurden am 3. postnatalen Tag (P) 48 h lang einer Hyperoxie oder Normoxie ausgesetzt. MSZ wurden nach der Hyperoxie an P5 intranasal appliziert. Auswirkungen auf das periphere Immunsystem wurde in Blutproben durchflusszytometrisch an P5, P11, P16 und P21 untersucht. Das Gehirngefäßsystem wurde immunhistochemisch und mittels Lichtblattmikroskopie hinsichtlich Fläche, Volumen, Durchmesser und Verästelungen an P11, P16 und P21 analysiert.

Ergebnisse: Durchflusszytometrische Analysen des Bluts ergaben für Neutrophile einen Anstieg an P5, der bis P11 persistiert. Weitere myeloide Zellen zeigten erst ab P11 eine erhöhte Frequenz. Bei den adaptiven Immunzellen kommt es zu einer Lymphopenie, die bei den B-Zellen bis P21 anhält, während die MSZ-Therapie an P11 die reduzierte T-Zell Frequenz normalisiert. Das Gehirngefäßsystem zeigt an P11 keine Unterschiede in der Gefäßdichte im Vergleich zur Kontrolle. Durch den Doppel-Hit kommt es bis P16 zu einer temporär signifikant stärkeren Erhöhung der Gefäßdichte und –komplexität, die an P21 jedoch wieder abnimmt. Die MSZ Applikation zeigte zu allen Zeitpunkten einer der Kontrolle ähnlichen Gefäßdichte und –komplexität.

Diskussion: Die myeloiden Zellen, die auf die entzündlichen Mediatoren des Doppel-Hits reagieren, werden als unreif und funktionell defizitär beschrieben, was zusammen mit der Lymphopenie der adaptiven Immunzellen ein Risiko für Sekundärinfektionen darstellt. Studien zeigten, dass der Doppel-Hit EoP-ähnliche Verletzungen mit Hypomyelinisierung verursacht, möglicherweise aufgrund einer reduzierten Zahl reifer Oligodendrozyten. Das Gehirngefäßsystem spielt eine Schlüsselrolle bei der Migration von Oligodendrozyten. Weitere Untersuchungen sollen klären, ob sowohl die erhöhte Gefäßdichte, als auch die MSZ-Therapie an P16 die Oligodendrozytenmigration fördert und damit der Hypomyelinisierung entgegenwirkt.

Interessenskonflikte

Kein Interessenkonflikt

Publication History

Article published online:
19 May 2025