Metabolische Phänotypen des Typ-2-Diabetes beeinflussen immunmetabolische Signaturen von zirkulierenden CD4+T-Zellen

Fragestellung: Menschen mit Typ-2-Diabetes (T2D) weisen eine subklinische Inflammation und abnorme T-Zell-Immunantworten auf. Die verantwortlichen intrazellulären Veränderungen in T-Zellen und deren mögliche Zusammenhänge mit subklinischer Inflammation und Diabetes-bedingten Stoffwechselveränderungen sind weitgehend unbekannt. Da T2D häufig mit mitochondrialen Störungen assoziiert ist, testeten wir die Hypothese, dass die oxidative Kapazität der T-Zellen reduziert und mit subklinischer Inflammation assoziiert ist.

Methodik: Wir untersuchten Menschen mit einer maximal 5-jährigen bekannten Diabetesdauer (T2D, n=20, HbA1c=6,6%) sowie Menschen mit normaler Glukosetoleranz (CON, n=14, HbA1c=5,3%) der Deutschen Diabetes Studie (GDS). In CD4+T-Zellen analysierten wir die Genexpressionsmuster (RNA-Seq) und die oxidative Kapazität (Seahorse) direkt nach der Isolation, sowie die Immunantwort 24h nach anti-CD3/anti-CD28-Stimulation (Multiplex-Messungen von Proteinbiomarkern mit dem OLINK Target 96 Inflammation-Assay). Zusätzlich wurden Multiplex-Messungen im Serum durchgeführt.

Ergebnisse: Obwohl die oxidative Kapazität von CD4+T-Zellen bei T2D und CON vergleichbar war, zeigten T2D im ersten Jahr nach Diagnose eine geringere mitochondriale Reservekapazität (Spare Respiratory Capacity) als jene mit 5 Jahren bekannter Diabetesdauer. Die basale und maximale Respiration von CD4+T-Zellen korrelierten positiv mit BMI, Nüchtern-C-Peptid-Spiegeln und Insulinresistenz (HOMA-IR) in T2D (r zwischen 0,55 und 0,75), aber nicht in CON. Positive Assoziationen von T-Zell-sezernierten Proteinen mit Parametern der mitochondrialen Funktionalität (z. B. von IL-4 und IL-10 mit der Spare Respiratory Capacity) waren dagegen nur in CON nachweisbar (r=0,55 für IL-4, r=0,63 für IL-10 in CON). Außerdem fanden wir positive Korrelationen zwischen subklinischer Inflammation und mitochondrialem Stoffwechsel in T2D, z.B. von CXCL9 und IL-15RA mit dem Verhältnis von oxidativem zu glykolytischen Metabolismus (r=0,63 für CXCL9, r=0,68 für IL-15RA), die nicht in CON nachweisbar waren. Diese Unterschiede könnten zu einer eingeschränkten T-Zell Antwort bei gleichzeitiger subklinischer Inflammation mit erhöhter Konzentration pro-inflammatorischer Proteine im Serum in T2D beitragen. Auf Genexpressionsebene konnten wir u.a. eine geringere Expression von Pyrin and HIN Domain Family Member 1 (PYHIN1) in T2D vs. CON nachweisen, sowie eine erhöhte Expression von Genen der Interferon-Signalwege und des Cholesterol-Stoffwechsels.

Schlussfolgerungen: Unsere Ergebnisse zeigen eine transiente Adaptation des Energiestoffwechsels der CD4+T-Zellen bei T2D, die u.a. von Körpermasse und Insulinresistenz abhängig ist. Die Interaktion zwischen der Expression von Stoffwechsel- und Inflammations-assoziierten Genen weist auf eine Rolle von CD4+T-Zellen in der Frühphase des T2D, die möglicherweise zur Entstehung von Diabetes-Komplikationen beitragen könnte.