Förderung der Fusion von Muskelzellen zur Modellierung der Duchenne Muskeldystrophie in menschlichen Skelettmuskelorganoiden

Hintergrund: Skelettmuskelorganoide (SMO) können die frühen Entwicklungsphänotypen der Duchenne Muskeldystrophie (DMD) widerspiegeln. In dieser Studie untersuchten wir, ob die Förderung der Fusion von Muskelzellen in Patienten-spezifischen SMO die Reifung fördert, um einen DMD-Phänotyp in vitro zu induzieren.

Methoden und Ergebnisse: SMO wurden aus einer Wildtyp-Linie (WT) und zwei DMD-Patienten, DMD1 (Ex45-Deletion) und DMD2 (Ex21, c.2949+1G>A), erzeugt. Die Kontraktionskraft (FOC) bei 100 Hz Stimulation der SMO von WT (n=8), DMD1 (n=10) und DMD2 (n=4) unterschied sich nicht signifikant (0,33±0,14 mN vs. 0,47±0,27 mN vs. 0,57±0,27 mN). Die Behandlung mit SCH772984 (1 µM) steigerte die Muskelzellfusion von WT (n=8) und DMD1 (n=10) SMO, erhöhte deren FOC bei 100 Hz Stimulation, verbesserte das Tetanus/Twitch-Verhältnis und verursachte eine Rechtsverschiebung der Kraft-Frequenz-Antwort. Trotz des Anstiegs der maximalen tetanischen FOC zeigten WT (n=8) und DMD1 (n=10) SMO eine vergleichbare kontraktile Funktion bei Behandlung mit SCH772984 (0,74±0,4 mN vs. 1,09±0,46 mN bei 100 Hz).

Schlussfolgerung: Die pharmakologische Verstärkung der Fusion reichte nicht aus, um einen kontraktilen Phänotyp in diesem Entwicklungsmodell der DMD nachzuweisen.

 

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Article published online:
11 March 2025