Rosnilimab, ein neuartiger monoklonaler Antikörper mit PD-1-Agonismus, reduziert die T-Zell-Proliferation, die inflammatorische Ausschüttung von Zytokinen und die PD-1-hoch exprimierenden CD4- und CD8-T-Zellen: Ergebnisse einer klinischen Phase-1-Studie an gesunden Freiwilligen

Einleitung: Auf aktivierten T-Zellen wird als wichtiger ko-inhibitorischer Faktor der Immunregulation das programmierte Zelltodprotein 1 (PD-1) exprimiert .Regulation von Immunzellen bei Autoimmunerkrankungen kann das Gleichgewicht des Immunsystems wieder herstellen. Rosnilimab ein PD-1-Agonist, reduziert Proliferation von T-Zellen und Ausschüttung von Zytokinen und reduziert PD-1-reiche T-Follikel-Helfer-, periphere T-Helfer- und T-Effektorzellen. Bei Colitis ulcerosa (CU) finden sich gehäuft PD-1+ T-Zellen in der Lamina propria (>40%) und in der Peripherie. Der primäre Endpunkt dieser Phase-1-Studie an gesunden Probanden war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Rosnilimab in steigender Einzeldosis (SAD) und in steigenden wiederholten Dosen (MAD) mit Erfassung von pharmakokinetischen (PK) und pharmakodynamischen (PD) Daten.

Methodik: Die monozentrische Studie umfasste 14 Kohorten (je 8 Teilnehmer=6 aktive+2 Placebo [PBO]) für SAD und 3 für MAD mit sequentieller Aufnahme in jeder Phase. Bei SAD wurde Rosnilimab IV und SC, bei MAD SC verabreicht.

Ergebnis: 144 Teilnehmer (90 aktive SAD, 18 aktive MAD und 30 bzw. 6 in SAD- und MAD-PBO). Rosnilimab wurde gut vertragen, es traten keine dosislimitierenden Toxizitäten oder Todesfälle auf. Es traten 2 nicht behandlungsbedingte SAEs auf. PD-1 exprimierende Zellen wurden in den CD4+ und den CD8+ Untergruppen dosisabhängig, korrelierend mit voller Rezeptorbesetzung (RO), bis zum Tag 30 in SAD um ~50% reduziert. Die PD-Aktivität zeigte sich schnell und mit anhaltender Verringerung der PD-1+ T-Zellen, und die Ex-vivo-Stimulation führte zu einer verringerten Aktivität der T-Zellen. PD-1-hochexprimierenden T-Zellen zeigten die stärkste Reduktion(~90%). Die Gesamtzahl der T-Zellen oder der regulatorischen T-Zellen (Treg) blieb unverändert, mit einer Wiederherstellung der T-Zell-Zusammensetzung in weniger aktiviertem Zustand, also einer positiven Verschiebung des Treg :Teff-Verhältnisses. Ex vivo zeigte ein T-Zell-Test durch Antigen-Provokation eine bis zu 90% Reduktion, die Einzeldosis wirkte mehr als 30 Tage. Rosnilimab wies bei IV und SC ein günstiges PK-Profil auf, mit einer 2-wöchigen HWZ und dosisproportionaler Exposition.

Schlussfolgerung: Rosnilimab zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil, PK und PD-Aktivität. Die Rolle von PD-1 in der Pathophysiologie der CU, diese Ergebnisse und translationalen Daten sprechen dafür, Rosnilimab in einer Phase-2-Studie bei CU zu untersuchen. (NCT06127043)

 

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Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
26. September 2024