Nuklearmedizin 2024; 63(02): 112
DOI: 10.1055/s-0044-1782347
Abstracts
Wissenschaftliche Vorträge
Wissenschaftliche Vorträge 2: Radiochemie

Einfluss selektiver Deuterierung auf den Metabolismus des Adenosin A1 Rezeptorliganden CPFPX

Authors

  • D. Schneider

    1   Forschungszentrum Jülich, INM-5, Jülich

  • B. Neumaier

    1   Forschungszentrum Jülich, INM-5, Jülich

  • D. Bier

    1   Forschungszentrum Jülich, INM-5, Jülich

  • M. Holschbach

    1   Forschungszentrum Jülich, INM-5, Jülich
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    Ziel/Aim: Der für die Adenosin A1 Rezeptor Bildgebung mittels Positronenemissionstomographie verwendete Radioligand 8-Cyclopentyl-3-(3-F-18-fluorpropyl)-1-propylxanthin (F-18-CPFPX) weist eine relativ geringe metabolische Stabilität (ca. 10 min Halbwertzeit im Menschen) auf. Im Rahmen von Optimierungsstudien wurde der Einfluss von H/D-Substitutionen auf den Metabolismus der nicht-markierten Verbindung untersucht.

    Methodik/Methods: Die Deuterierungen wurden am Cyclopentylring, welcher die metabolische Schwachstelle des Moleküls darstellt, vorgenommen. Mittels einer modifizierten Traubeschen-Purin-Synthese wurde ein einfach bzw. neunfach deuteriertes Isotopolog hergestellt und mit tierischen sowie humanen Lebermikrosomen inkubiert. Die Substratabbauraten und Metabolitenprofile wurden chromatografisch ermittelt und eine Strukturaufklärung aller Metabolite mittels HPLC-ESI-MS vorgenommen.

    Ergebnisse/Results: Die Isotopologe konnten mit einem Deuterierungsgrad von>99% (NMR und MS) und einer Reinheit von>98% (HPLC) dargestellt werden. Die vollständige (D9) Deuterierung des Cyclopentylrings resultierte in einer 18-37% geringeren Abbaurate (Verringerung bei Humanmikrosomen: 26%), wohingegen das D1-Isotopolog eine unveränderte bzw. bei einigen Spezies sogar leicht erhöhte Abbaurate aufwies. Es traten keine wesentlichen Veränderungen der Metabolitenprofile auf. Die Strukturen der Metabolite konnten aufgrund der unterschiedlichen Positionen der Deuteriumatome im Molekül der verwendeten Isotopologe aufgeklärt werden.

    Schlussfolgerungen/Conclusions: Die Verringerung der Abbaurate des D9-Isotopologs deutet auf einen kinetischen Isotopeneffekt hin, welcher allerdings gering ausgeprägt ist. Dieser Effekt soll durch die Synthese und Evaluierung eines CPFPX-D16-Isotopologs verifiziert werden. Ein deuteriuminduzierter metabolischer Switch findet nicht in relevantem Umfang statt. Durch die H/D-Substitution konnten neue wesentliche Erkenntnisse hinsichtlich des Metabolismus von CPFPX gewonnen werden.


     

    Publikationsverlauf

    Artikel online veröffentlicht:
    25. März 2024

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