Hintergrund
Das Lungenkarzinom ist eine der führenden Todesursachen weltweit. Insgesamt ist es
verantwortlich für 27 % der krebsbedingten Todesfälle [1]. Die neusten Fortschritte im Verständnis der molekularen Mechanismen bei der Entwicklung
des NSCLC haben dazu geführt, dass eine Klassifikation basierend auf den biologischen
Eigenschaftes des Tumors entwickelt werden konnte. Erst- und Zweitgenerations-TKI
stellen den Goldstandard der First-Line-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem
NSCLC und EGFR-Mutation dar. In Phase-III-Studien konnte gezeigt werden, dass die
EGFR-TKI in diesem Fall eine höhere Effizienz im Vergleich mit einer platinbasierten
Chemotherapie hatten [2]. Allerdings entwickeln sich ausnahmslos sekundäre Resistenzen gegenüber der etablierten
TKI-Therapie. Dies geschieht durchschnittlich nach 9 – 12 Monaten. In 60 % aller Fälle
wird dies durch die EGFR-T790M-Mutation verursacht. Verschiedene andere Mechanismen
der sekundären Resistenzentwicklung wurden bereits beschrieben, unter anderem waren
dies sekundäre Mutationen in verschiedenen Onkogenen oder die Transformation des Phänotyps,
jedoch mit einer sehr viel geringeren Inzidenz [3]
[4]
[5]
[6]
[7]. Es existieren bereits einige wenige beschriebene Fälle, in denen eine Re-Biopsie
von Patienten mit Adenokarzinom und nachgewiesener EGFR-Mutation eine Transformation
in ein kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC) gezeigt hat [3]
[8]. Die Transformation in ein SCLC suggeriert, dass sowohl Adenokarzinom als auch SCLC
ursprünglich von einem gemeinsamen Zelltyp abstammen.
Diskussion
3 EGFR-Inhibitoren Erlotinib, Gefitinib und Afatinib sind aktuell in der First-Line-Therapie
des NSCLC mit EGFR-Mutation zugelassen. Deren Einsatz in der klinischen Praxis hat
die Tumortherapie entscheidend verändert. Innerhalb einer durchschnittlichen Zeit
von 9 – 12 Monaten kommt es allerdings zur Entwicklung verschiedener Resistenzmechanismen
[2]. Die EGFR-T790M-Mutation ist die häufigste bekannte sekundäre Resistenzmutation
[3]
[8]. Mechanismen, welche die Voraussetzung für den EGFR-Signalweg umgehen, wie bspw.
MET- oder HER2-Amplifikation, stellen weitere 15 – 20 % der bekannten Resistenzmechanismen
dar [3]
[8]
[9]. Ein weiterer, jedoch extrem seltener Mechanismus der Resistenzentwicklung, ist
die Transformation des Phänotyps in ein SCLC. Dieser Prozess wurde erstmals 2006 bei
einer 45-jährigen Frau mit Adenokarzinom und EGFR-Mutation beschrieben. Auch diese
Frau war Nie-Raucherin. Der Tumor sprach insgesamt 18 Monate auf die TKI-Therapie
mit Erlotinib an [10]. Bei der Re-Biopsie nach Progress der Grunderkrankung konnte ein SCLC mit EGFR-Exon
19-Mutation nachgewiesen werden. Seit diesem ersten Fall konnten wenige weitere Fälle
von Patienten mit Adenokarzinom und anschließender Transformation in ein SCLC als
Resistenzentwicklung unter EGFR-TKI-Therapie dokumentiert werden [3]
[8]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]. Unklar ist, ob die Transformation in ein SCLC ein Resultat der EGFR-Inhibition
ist, oder ob Adenokarzinome, welche eine EGFR-Mutation aufweisen, ein erhöhtes Potenzial
haben, in ein SCLC zu transformieren. Das synchrone Auftreten von Adenokarzinomen
mit EGFR-Mutation und SCLC wurde ebenfalls schon beschrieben [13]. Diese Beobachtung suggeriert, dass die Entwicklung eines SCLC aus einem Adenokarzinom
mit EGFR-Mutation nicht ausschließlich das Ergebnis einer Therapie mit EGFR-Inhibitoren
ist. Weiterhin beinhaltete diese Publikation 2 Fälle von Adenokarzinomen ohne EGFR-Mutation,
welche ebenfalls in ein SCLC transformiert sind [13]. Die Transformation in ein SCLC scheint also nicht zwingend an das Vorhandensein
einer EGFR-Mutation gebunden zu sein. Letztlich sind weitere Untersuchungen notwendig,
um sagen zu können, ob ein Zusammenhang zwischen dem Risiko einer Transformation in
ein SCLC bei Adenokarzinomen mit EGFR-Mutation oder EGFR-Wildtyp besteht.
