Endotheliale Dysfunktion bei experimenteller Zöliakie wird durch darmbedingte Gefäßentzündung und oxidativen Stress vermittelt

Einleitung & Ziele Zöliakie (CD) ist eine autoimmune Enteropathie des Dünndarms, die durch Gluten ausgelöst wird. Einige klinische Studien legen nahe, dass CD ein kardiovaskulärer Risikofaktor ist. In dieser Studie untersuchen wir die kardiovaskulären Auswirkungen von CD in einem Mausmodell, mit besonderem Schwerpunkt auf endothelialer Dysfunktion, Gefäßentzündung und oxidativem Stress, die als Auslöser für spätere kardiovaskuläre Erkrankungen.

Methodik & Ergebnis NOD-humane DQ8 transgene Mäuse, genetisch prädisponiert für CD, wurden mit einer Zein/Mais-basierten, glutenfreien Diät aufgezogen. Die Sensibilisierung gegen Gluten wurde durch 3 orale Gaben von Pepsin-Trypsin-verdautem, TG2-deamidiertem Gliadin (500 µg) und Cholera-Toxin (25 µg) durchgeführt, mit zeitgleicher Fütterung einer glutenhaltigen Diät (Gliadin-Gruppe). Eine Kontrollgruppe setzte die glutenfreie Ernährung während der Sensibilisierung mit Zein fort.

Wie bei menschlicher CD entwickelten gluten-belastete NOD-DQ8-Mäuse eine Infiltration von intraepithelialen T-Lymphozyten (IELs) im Duodenum und sowie eine Reduktion des Villi/Krypten-Verhältnisses. Tail-Cuff-Messungen ergaben erhöhten Blutdruck bei diesen Mäusen im Vergleich zu den Kontrollen. Die endothelabhängige (ACh), sowie -unabhängige (NTG) Gefäß-Relaxation war in der Gliadin-Gruppe im Vergleich zur Zein-Gruppe beeinträchtigt, wie durch isometrische Spannungsmessungen getestet, und Transkripte von pro-inflammatorische Genen (Il6, Infy, Tnfa, Cybb, Nos2) wurden im Duodenum und in der Aorta hochreguliert. Durchflusszytometrie zeigte erhöhte CD11b+-Zellinfiltration in die Aortenwand, und erhöhte oxidative Stressmarker (3-NT und 4-HNE) wurden mittels Dot-Blot im Herzgewebe nachgewiesen. Um den entzündlichen Darm-Gefäß-Zusammenhang zu untersuchen, wurden Plasmaproteomik (Olink) durchgeführt, die eine erhöhte Konzentration von IL-17A aufzeigten, bestätigt durch ELISA. Die kardiovaskulären Komplikationen waren durch eine 14-tägige glutenfreie Diät größtenteils reversibel ([Abb. 1]).

Abb. 1 Quelle: Karin Keppeler

Schlussfolgerung In unserem humanisierten CD-Mausmodell zeigen wir, dass aktive CD den Blutdruck erhöht und die Gefäßfunktion beeinträchtigt. Wir folgern, dass CD das kardiovaskuläre Risiko durch Darm-Entzündungen erhöht, die Gefäßentzündungen/oxidativen Stress und beeinträchtigte Endothelfunktion verursachen. Ein möglicher Vermittler ist IL-17A, dessen Rolle bei Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis bekannt ist.

präsentiert in der Sitzung: Zöliakie – Fakten, Fiktionen und FallstrickeFreitag, 15. September 2023, 15:00–16:30, Saal X02

 

MissingLinkText

Publication History

Article published online:
28 August 2023