Hintergrund Das frühgeborene Herz ist den Anforderungen der postnatalen kardiovaskulären Funktion
ausgesetzt, bevor die Kardiomyogenese abgeschlossen ist. Geburtsnahe myozytäre Veränderungen
während der Entwicklung durch die hämodynamische Umstellung können sich auf die Proliferation
von Kardiomyozyten auswirken.[1] Frühgeburtlichkeit wird zunehmend als Risikofaktor für kardiometabolische Morbiditäten
anerkannt.[2] Derzeit ist wenig über die Auswirkungen der Frühgeburt auf die kardiomyozytäre Entwicklung
bekannt. Hyperoxie [3] und Hypoxie [4] modulieren den kardiomyozytären Zellzyklus, wobei das kontrovers diskutiert wird.[5] Dexmedetomidin (DEX) ist ein α2-Adrenozeptor-Agonist mit sedativer, analgetischer
und anxiolytischer Wirkung. Trotz fehlender pädiatrischer Kennzeichnung findet es
aufgrund geringer respiratorischer Auswirkung, frühzeitiger Extubation, sicherer Hämodynamik
und gleichzeitig reduzierter Opioid-/Benzodiazepingabe zunehmend Anwendung.[6]
Fragestellung Ziel dieser Studie war die Analyse embryonaler H9c2-Zellen sowie primärer fetaler
Kardiomyozyten der Ratte nach Hypoxie und Hyperoxie mit und ohne DEX-Präkonditionierung
auf die Proliferation und den Zelltod.
Methoden H9c2- und primäre fetale Ratten-Kardiomyozyten (E18) wurden 24 h unter normalem O2
(Kontrolle, 21% O2), hypoxischen (5% O2) oder hyperoxischen Bedingungen (80% O2) kultiviert.
Es wurden die Effekte einer DEX-Präkonditionierung (0.1 µM, 1 µM, 10 µM) in Kombination
zum Sauerstoffinsult mittels qRT-PCR und Immunzytofärbung analysiert.
Ergebnisse Sowohl unter hypoxischen als auch hyperoxischen Bedingungen waren der Anteil Ki67+
proliferierender Kardiomyozyten und die CycD2-mRNA in H9c2-Zellen im Vergleich zu
Zellen unter Normoxie signifikant niedriger. Lats2, ein Mediator des Hippo-Signalweges,
wurde in H9c2- und fetalen Kardiomyozyten unter Hypo- und Hyperoxie signifikant höher
exprimiert, Tead1 und Cul7 hingegen niedriger. Im Vergleich zu reduzierten Transkripten
der fetalen Kardiomyozyten von Autophagie- (Atg5/12) und Caspase-unabhängigen (AIF)
Zelltod-Signalwegen, war die mRNA-Expression in H9c2 für diese Mediatoren im Vergleich
zur Kontrolle erhöht, während Caspase-abhängige Zelltodmediatoren (Casp3/8) unabhängig
vom Zelltyp induziert wurden. Wurden die unter oxidativem Stress kultivierten H9c2-
oder fetalen Kardiomyozyten mit DEX präkonditioniert, zeigten sich protektive Effekte
bei DEX-Konzentrationen von 1 µM und/oder 10 µM.
Zusammenfassung Hypoxie und Hyperoxie wirken sich negativ auf die Proliferation und die Überlebensrate
von Kardiomyozyten aus. DEX scheint kardioprotektive Effekte als Antioxidans per se
sowie auf den Hippo-YAP Signalweg zu haben. Das frühgeborene Herz befindet sich in
einer kritischen Phase vor der terminalen Differenzierung, welche entscheidend für
Anzahl und Struktur der Kardiomyozyten in der weiteren Entwicklung ist. Pharmakologische
Interventionen könnten eine Möglichkeit sein, die negativen Auswirkungen von Sauerstoff
zu mildern.
