Effekte von Hypoxie, Hyperoxie und Dexmedetomidin auf Kardiomyozyten der Ratte

Hintergrund Das frühgeborene Herz ist den Anforderungen der postnatalen kardiovaskulären Funktion ausgesetzt, bevor die Kardiomyogenese abgeschlossen ist. Geburtsnahe myozytäre Veränderungen während der Entwicklung durch die hämodynamische Umstellung können sich auf die Proliferation von Kardiomyozyten auswirken.[1] Frühgeburtlichkeit wird zunehmend als Risikofaktor für kardiometabolische Morbiditäten anerkannt.[2] Derzeit ist wenig über die Auswirkungen der Frühgeburt auf die kardiomyozytäre Entwicklung bekannt. Hyperoxie [3] und Hypoxie [4] modulieren den kardiomyozytären Zellzyklus, wobei das kontrovers diskutiert wird.[5] Dexmedetomidin (DEX) ist ein α2-Adrenozeptor-Agonist mit sedativer, analgetischer und anxiolytischer Wirkung. Trotz fehlender pädiatrischer Kennzeichnung findet es aufgrund geringer respiratorischer Auswirkung, frühzeitiger Extubation, sicherer Hämodynamik und gleichzeitig reduzierter Opioid-/Benzodiazepingabe zunehmend Anwendung.[6]

Fragestellung Ziel dieser Studie war die Analyse embryonaler H9c2-Zellen sowie primärer fetaler Kardiomyozyten der Ratte nach Hypoxie und Hyperoxie mit und ohne DEX-Präkonditionierung auf die Proliferation und den Zelltod.

Methoden H9c2- und primäre fetale Ratten-Kardiomyozyten (E18) wurden 24 h unter normalem O2 (Kontrolle, 21% O2), hypoxischen (5% O2) oder hyperoxischen Bedingungen (80% O2) kultiviert. Es wurden die Effekte einer DEX-Präkonditionierung (0.1 µM, 1 µM, 10 µM) in Kombination zum Sauerstoffinsult mittels qRT-PCR und Immunzytofärbung analysiert.

Ergebnisse Sowohl unter hypoxischen als auch hyperoxischen Bedingungen waren der Anteil Ki67+ proliferierender Kardiomyozyten und die CycD2-mRNA in H9c2-Zellen im Vergleich zu Zellen unter Normoxie signifikant niedriger. Lats2, ein Mediator des Hippo-Signalweges, wurde in H9c2- und fetalen Kardiomyozyten unter Hypo- und Hyperoxie signifikant höher exprimiert, Tead1 und Cul7 hingegen niedriger. Im Vergleich zu reduzierten Transkripten der fetalen Kardiomyozyten von Autophagie- (Atg5/12) und Caspase-unabhängigen (AIF) Zelltod-Signalwegen, war die mRNA-Expression in H9c2 für diese Mediatoren im Vergleich zur Kontrolle erhöht, während Caspase-abhängige Zelltodmediatoren (Casp3/8) unabhängig vom Zelltyp induziert wurden. Wurden die unter oxidativem Stress kultivierten H9c2- oder fetalen Kardiomyozyten mit DEX präkonditioniert, zeigten sich protektive Effekte bei DEX-Konzentrationen von 1 µM und/oder 10 µM.

Zusammenfassung Hypoxie und Hyperoxie wirken sich negativ auf die Proliferation und die Überlebensrate von Kardiomyozyten aus. DEX scheint kardioprotektive Effekte als Antioxidans per se sowie auf den Hippo-YAP Signalweg zu haben. Das frühgeborene Herz befindet sich in einer kritischen Phase vor der terminalen Differenzierung, welche entscheidend für Anzahl und Struktur der Kardiomyozyten in der weiteren Entwicklung ist. Pharmakologische Interventionen könnten eine Möglichkeit sein, die negativen Auswirkungen von Sauerstoff zu mildern.

 

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Interessenkonflikt

Es bestehen keine Interessenkonflikte.

• Literatur

• 1 Mollova M.. et al. Cardiomyocyte proliferation contributes to heart growth in young humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2013; 110 (04) 1446-51
• 2 Kumar V.H.S.. Cardiovascular Morbidities in Adults Born Preterm: Getting to the Heart of the Matter! Children (Basel). 2022 9 12
• 3 Puente B.N.. et al. The oxygen-rich postnatal environment induces cardiomyocyte cell-cycle arrest through DNA damage response. Cell 2014; 157 (03) 565-79
• 4 Paradis A.N.. et al. Newborn hypoxia/anoxia inhibits cardiomyocyte proliferation and decreases cardiomyocyte endowment in the developing heart: role of endothelin-1. PLoS One 2015; 10 (02) e0116600
• 5 Sun Y.. et al. Effects of hypoxia on cardiomyocyte proliferation and association with stage of development. Biomed Pharmacother 2019; 118: 109391
• 6 Lin R., Ansermino J.M.. Dexmedetomidine in paediatric anaesthesia. BJA Educ 2020; 20 (10) 348-353

Publication History

Article published online:
06 June 2023