Ist eine Operation der Brust bei Komplettremission nach neoadjuvanter Chemotherapie des Mammakarzinoms notwendig?

Zusammenfassung

Die Wahrscheinlichkeit einer pathologischen Komplettremission (pCR) bei Brustkrebs nach neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) nimmt zu; vor allem in den Subgruppen der tripel-negativen und HER-2-positiven Tumoren. Daher stellt sich die Frage, ob bei einer Komplettremission nach NACT eine operative Therapie der Brust notwendig ist, und ob es einen Vorteil für das onkologische Behandlungsergebnis hat, wenn kein Tumor mehr nachgewiesen werden kann. Ein Verzicht auf die Operation und gegebenenfalls auch auf die Radiotherapie ist jedoch nur auf der Basis einer verlässlichen pCR-Diagnose ohne Operation denkbar. Bildgebende Verfahren erreichen derzeit nicht die nötige Sensitivität und Spezifität, um die Diagnose einer pathologischen Komplettremission sicher zu stellen. Daher sind weitere Studien nötig, um herauszufinden, welche Methode die bestmögliche Evaluation des Tumoransprechens auf NACT erlaubt. Erste vielversprechende Ergebnisse zeigen sich in Studien zu bildgebungsgesteuerten, minimalinvasiven Biopsien nach NACT. Diese evaluieren die Möglichkeit einer pCR-Diagnose vor der Operation und könnten die Grundlage für weitere Studien zu einem möglichen Verzicht auf eine Operation in diesem ausgewählten Kollektiv sein.

Schlüsselwörter

neoadjuvante Chemotherapie - minimalinvasive Biopsie - Brustkrebs - Diagnose - Operation/Chirurgie

Hintergrund und Einleitung

Neoadjuvante Chemotherapieregime (NACT) wurden in der Behandlung der Mammakarzinomerkrankung über die letzten Jahre immer effektiver. In der Folge kam es zu einem deutlichen Anstieg der pathologischen Komplettremissions-(pCR-)Raten, vor allem in den Subgruppen der tripel-negativen und der HER-2-positiven Tumoren. In diesen Gruppen werden pCR-Raten von bis zu 60% erreicht. Zudem hat sich das Wissen um den Zusammenhang von Tumorbiologie, dem Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pCR) und einer folglich günstigen Prognose deutlich vertieft. In der täglichen klinischen Routine stellen sich daher sowohl Ärzte als auch Patientinnen inzwischen die Frage, ob bei Nachweis einer Komplettremission eine Operation in Form einer Brust- und Lymphknoten-(Teil-)Resektion sowie eine lokoregionäre Radiotherapie noch notwendig sind.

Ziele der Operation nach NACT können einerseits therapeutischer und andererseits diagnostischer Art sein: therapeutisch das Entfernen des möglichen Residualtumors aus der Brust mit dem Ziel einer vollständigen lokoregionären Tumorresektion und diagnostisch die Informationen zum Tumoransprechen auf die NACT. Letzteres lässt sich aufgrund der bekannten Schwächen der bildgebenden Diagnostik erst durch die histopathologische Untersuchung des Operationsresektats sicher diagnostizieren. Aufgrund der steigenden pCR-Raten stellen sich daher folgende zentrale Fragen:

1. Kann die Komplettremission durch diagnostische Verfahren mit hoher Sicherheit nachgewiesen/vorausgesagt werden? Dies wäre Voraussetzung, um die Frage zu untersuchen, ob

2. bei einer pCR auf eine Operation verzichtet werden kann oder ob diese weiterhin auch therapeutisch notwendig ist?

Heute gibt es gute Gründe, die einem möglichen Verzicht auf die Operation im Wege stehen. So lässt sich zunächst die Tumorremission mithilfe von bildgebenden Verfahren nicht sicher genug bestimmen, weswegen die Operation aus diagnostischen Gründen unverzichtbar ist. Neue Studienkonzepte setzen an diesem Problem an und versuchen, die Tumorremission mithilfe einer perkutanen, minimalinvasiven Biopsie sicher zu diagnostizieren.

Dieser Artikel soll den derzeitigen Stand der Bildgebung zur Beurteilung des Ansprechens von Brustläsionen (Cave: in diesem Artikel keine Beschäftigung mit dem Nodalstatus) unter NACT darstellen. Außerdem werden aktuelle und geplante Studien zur Diagnosestellung einer pCR in der Brust (ypT0) mithilfe perkutaner, minimalinvasiver Biopsietechniken präsentiert. Historische Studienergebnisse werden diskutiert, in denen nach NACT die lokoregionäre Therapie modifiziert wurde.

Historische Studien zur Adaptation des lokoregionären therapeutischen Managements

Frühere Studien zur Adaptation der lokoregionären Therapie stammen aus Zeiten, in denen weder eine qualitativ hochwertige Bildgebung der Brust verfügbar war, noch unser Verständnis von intrinsischen Tumorsubtypen und deren jeweiligem Ansprechen auf NACT ausgereift war. Daher erscheinen sie uns aus heutiger Sicht zum Scheitern verurteilt gewesen zu sein. Die klinische Einschätzung des Tumoransprechens war in den beschriebenen Studien sehr uneinheitlich und ungenau, eine pathologische Komplettremission ließ sich nicht vorhersagen. In [Tab. 1] werden die Ergebnisse früherer Studien dargestellt, wobei diese sehr inhomogen sind und verschiedene lokoregionäre Therapiekonzepte teilweise abhängig, teilweise unabhängig vom Tumoransprechen in der Neoadjuvanz gewählt und evaluiert haben ([Tab. 1]). Auch die Definition einer klinischen Komplettremission (cCR) variiert zwischen den Studien erheblich. So basierte diese in der Studie von Ellis et al. 1998 [1] auf der vollständigen Abwesenheit einer palpablen Läsion in der Brust nach NACT. In der Studie wurde ein Patientenkollektiv von 185 Brustkrebspatientinnen auf unterschiedliche prognostische Faktoren untersucht. 39 der Patientinnen mit klinischer Komplettremission entschieden sich selbstständig, auf die Operation zu verzichten, und wurden ausschließlich mit Radiotherapie behandelt. In dieser Gruppe aber war die Lokalrezidivrate mit 21% im Vergleich zu nur 7% in der Gruppe mit Operation deutlich erhöht (28 cCR-Fälle [19,2%] bei 146 Patientinnen in der operativen Gruppe).

Tab. 1 Überblick über Studien, die unterschiedliche lokoregionäre Therapieregime evaluiert haben, adaptiert nach [4].

Studie	Zeitraum der Studie	n	cCR	lokoregionale Therapie		5-Jahres-LRR
				Operation	RT allein	Operation (%)	RT allein (%)
BET: brusterhaltende Therapie, cCR: klinische Komplettremission, LRR: lokoregionäre Rezidivrate, Mtx: Mastektomie, RD: Residual Disease, RT: Radiotherapie
De Lena et al. [5]	1975 – 1980 prospektiv	132 (T3b–4, N0–2)	100% der RT-Gruppe, 60% der Operationsgruppe	65	67	29,6	31,1
Perloff et al. [6]	1978 – 1983 prospektiv	87	18%	43	44	19	27
Scholl et al. [7]	1986 – 1990	200	?	36 Mtx ± RT, 62 BET + RT	102	24
Touboul et al. [8]	1982 – 1990 prospektiv	97	33	37 RD (> 3 cm), Mtx; 27 RD (< 3 cm), BET	33	16 nach BET; 5,4 nach Mtx	16
Ellis et al. [1]	1985 – 1994	185	39	120; 29 Mtx, 91 BET	39	7	21
Maruiac et al. [9]	1985 – 1989	134 (T2–3)		89; 40 BET = RT, 49 Mtx	44	22,5 BET + RT; 22,4 nach Mtx	34

Zwei Studien ([Tab. 2]) evaluierten explizit als primäres Studienziel die lokoregionäre Radiotherapie als definitive Behandlungsoption im Vergleich zur Operation in einem Patientenkollektiv mit cCR nach NACT. Die teilweise hohen lokoregionären Rezidivraten lassen aber auch in diesen Studien das Konzept als inakzeptabel erscheinen. Allerdings müssen alle Ergebnisse mit o. g. Einschränkung zu Diagnostik, zum Gesamtverständnis der Situation und auch zu heute relevant unterschiedlich eingesetzter Systemtherapie betrachtet werden. Wahrscheinlich dürfen diese Studien nur den Schluss nahelegen, dass körperliche Untersuchung und bildgebende Verfahren nicht in der Lage waren, dasjenige Kollektiv mit nur noch minimal vorhandenen, residualen oder gar fehlenden Tumorzellen ausfindig zu machen. In der Studie von Ring et al. 2003 [2] beispielsweise hatten nur 25% der Patientinnen mit einer cCR eine pCR. Die Diagnostik vor der Operation (durch klinische Untersuchung und bildgebende Verfahren) war also nicht ausreichend genau, um das Patientenkollektiv mit einer pCR sicher feststellen zu können. Allerdings erreicht die Bildgebung auch heute keine ausreichende Genauigkeit. So wird aktuell in der klinischen Routine nur in ca. zwei Dritteln der Fälle mit cCR auch eine pCR diagnostiziert [3]. Dies ist zwar eine deutliche Steigerung zu früheren Studien, jedoch bei Weitem nicht ausreichend, um auf eine Operation verzichten zu können beziehungsweise eine prospektive Studie zum Operationsverzicht planen zu können.

Tab. 2 Überblick über Studien, die eine Radiotherapie bei cCR als alleinige lokoregionäre Therapie evaluiert haben, adaptiert nach [4].

Studie	Zeitraum der Studie	n	cCR	lokoregionale Therapie		5-Jahres-LRR
				Operation	RT allein	Operation (%)	RT allein (%)
cCR: klinische Komplettremission, LRR: lokoregionäre Rezidivrate, RT: Radiotherapie
Ring et al. [2]	1986 – 1999	453	136	67	69	10	21
Daveau et al. [10]	1985 – 1999	1477 (T2–3)	165	65	100	12	23

Diagnostische Sicherheit der Remissionsbeurteilung in der Bildgebung

Sensitivität und Spezifität der pCR-Vorhersage mittels Bildgebung sind nicht ausreichend, d. h. dass weder die Vorhersage einer pCR noch die eines Residualtumors sicher gelingt [11], [12], [13], [14]. Zudem gibt es zwischen verschiedenen Studien große Unterschiede in der bildgebenden Methodik und der Definition einer Komplettremission. Für die bildgebende Komplettremission existieren zwar standardisierte Kriterien, diese beurteilen jedoch Bewertungskriterien für solide Tumoren im Allgemeinen und beschreiben keine für die Bildgebung der Brust spezifischen Details [15]. Der Großteil bisheriger Studien verwendet als Endpunkt die Einschätzung der residualen Tumorgröße durch die Bildgebung. Inzwischen wurden einige Studien durchgeführt, um die Möglichkeit der Vorhersage einer pCR durch bildgebende Verfahren (MRT, Mammografie, Sonografie) besser einzuschätzen. Dabei wurden die Falsch-negativ-Rate (FNR) und der negativ prädiktive Wert (NPW) ausgewertet, da diese als die aussagekräftigsten Maßzahlen zur Abschätzung der diagnostischen Genauigkeit in dieser Situation angesehen werden (vergleiche [Tab. 3]). Der NPW berechnet sich in diesen Analysen als die Anzahl aller Fälle mit klinischer Komplettremission in der Bildgebung (cCR) und einer pCR im Operationsresektat (alle richtig negativen Fälle) geteilt durch alle Fälle mit cCR. Die FNR ist der Quotient der falsch negativen Fälle (cCR in der Bildgebung, aber Resttumor im Operationsresektat) geteilt durch die Gesamtanzahl der Fällen mit residualen Tumorzellen im Operationsresektat. Aus den unterschiedlichen Studienergebnissen lässt sich die heutzutage noch immer unzureichende Diagnosegenauigkeit der Bildgebung erkennen. Dabei erreicht die Magnetresonanztomografie die höchste Genauigkeit mit einem NPW zwischen 44 und 94%. Vergleicht man des Weiteren die verschiedenen Tumorsubtypen, so lässt sich eine Tendenz hin zu einem höheren NPW in den Gruppen der tripel-negativen und der HER-2-positiven Tumoren erkennen [16], [17].

Tab. 3 Falsch-negativ-Raten und negativ prädiktive Werte zur Vorhersage einer pathologischen Komplettremission in der Brust durch Mammografie, Ultraschall und Magnetresonanztomografie [4].

Studie	n	Mammografie		Ultraschall		MRT
		NPW (%)	FNR (%)	NPW (%)	FNR (%)	NPW (%)	FNR (%)
a Der NPW stieg auf 60% bei tripel-negativen und auf 62% bei HR-negativen/HER2-positiven Tumoren. FNR: Falsch-negativ-Rate, NPW: negativ prädiktiver Wert
Schott et al. [18]	43	91	9	91	9	94	6
Peintinger et al. [19]	162	93	7			–	–
Chen et al. [20]	51	–	–	–	–	74	26
Bhattacharyya et al. [21]	32	–	–	–	–	96	–
Keune et al. [22]	192	86	–	85	–	–	–
Croshaw et al. [23]	61	30	70	33	67	44	56
De Los Santos et al. [16]	746	–	–	–	–	47a	–
Schaefgen et al. [17]	143	52	13	51	24	60	4

Die Mammografie und der Ultraschall (US) der Brust sind die klinisch am häufigsten verwendeten bildgebenden Verfahren, um nach der initialen Diagnose die primäre Tumorgröße zu bestimmen. Allerdings ist ihre Genauigkeit bei der Einschätzung der Tumorgröße nach NACT gering. Der Tumor verändert sich im Zuge der Chemotherapie häufig: Tumorfibrose und -fragmentation kommen vor, die Tumordichte verändert sich und zum Teil verbleiben intraduktale In-situ-Komponenten nach dem Verschwinden des invasiven Tumoranteils. Auch die intraduktale Komponente eines Tumors kann mithilfe einer NACT eliminiert werden. Allerdings erscheinen vorliegende Mikrokalzifikationen nach NACT meist unverändert [24], [25], [26], [27]. Trotz aller Ungenauigkeiten in der klassischen Bildgebung werden inzwischen erste Empfehlungen zu einem modifizierten operativen Therapiekonzept ausgesprochen. So empfiehlt die internationale, multidisziplinäre Arbeitsgruppe der BIG-NABCG (Breast International Group-North American Breast Cancer Group) bei einer bildgebenden Komplettremission (cCR) nur noch das vor der NACT mit einem Clip markierte Tumorzentrum operativ zu entfernen [28]. Es wird somit nur der nach NACT vorhandene Tumorrest als operatives Zielvolumen definiert. Dies wirft aber die inzwischen viel diskutierte Frage auf, ob dann bei fehlendem Tumorrest aus therapeutischer Sicht überhaupt noch operiert werden sollte.

Metabolische und vaskuläre, also funktionelle, Veränderung durch die NACT lassen sich in der klassischen Bildgebung nicht darstellen. Dies ist nur durch funktionelle bildgebende Verfahren möglich: Zum Beispiel lassen sich durch die dynamische kontrastunterstützte Magnetresonanztomografie (MRT) Veränderungen in der Morphologie und der Perfusion des Tumorareals darstellen. Die Genauigkeit des MRTs bei der Einschätzung des Tumoransprechens auf NACT variiert je nach Tumorsubtyp. Bei Östrogenrezeptor-(ER-)negativen/Her2-positiven und bei tripel-negativen Tumoren ist die Genauigkeit am höchsten (NPW 60 – 62%), am geringsten hingegen bei luminalen Tumoren [16], [29]. Auch die diffusionsgestützten und die nuklearmedizinischen bildgebenden Verfahren versprechen Vorteile. So können die Positronenemissionstomografie (PET) und die Computertomografie (CT) Veränderungen des Glukosemetabolismus erfassen. Dabei liegt die Sensitivität bei 84% (Bereich von 78 – 88%), die Spezifität gemittelt bei 66% (Bereich von 62 – 70%). Die Genauigkeit von PET/CT bei der Vorhersage einer pCR scheint vom Subtyp des Tumors abzuhängen: am höchsten ist sie bei ER-negativen und tripel-negativen Tumoren [30].

Minimalinvasive Diagnostik der pathologischen Komplettremission

Aufgrund der suboptimalen Bildgebung wurde versucht, die Diagnostik zu verbessern, um möglichst nur das Patientenkollektiv mit einer pCR nach NACT in Studien zur Adaptation des lokoregionären Managements einzuschließen. In einer Studie aus dem Jahr 2007 untersuchten Clouth et al. [31] ein Patientenkollektiv mit klinischer und bildgebender Komplettremission nach NACT. Neben einer axillären Operation wurden bei jeder Patientin multiple Stanzbiopsien durchgeführt. In denjenigen Fällen, in denen die Biopsien tumorfrei waren und somit mutmaßlich eine pCR diagnostizierten, wurde keine weitere Operation der Brust, sondern eine alleinige Radiotherapie durchgeführt. Diejenigen Patientinnen mit Tumornachweis in der Biopsie erhielten eine brusterhaltende Operation oder eine Mastektomie gefolgt von einer Radiotherapie. In dem Kollektiv mit pCR wurde eine Lokalrezidivrate von 12,5% (2 von 16 Patientinnen) bei einem Mittel von 33,5 Monaten beobachtet (10,6% [8 von 75 Patientinnen] in der Vergleichsgruppe der operierten Patientinnen). Diese hohe Lokalrezidivrate ohne Operation ist inakzeptabel, aber die Aussagekraft der Studie bei der kleinen Größe des Patientenkollektivs fraglich. Dennoch soll auf folgende methodische Problematik bei der Durchführung der Biopsien in dieser Studie hingewiesen werden. Die Stanzbiopsien wurden nicht unter bildgebender Steuerung durchgeführt, sondern willkürlich innerhalb des (vormals) tumorösen Brustquadranten entnommen. Ein fehlender Tumornachweis in einer solchen Biopsie kann also nicht als gleichbedeutend mit einer pCR in der Brust angesehen werden, da Tumorresiduen nicht getroffen worden sein könnten („sampling error“). Auch in dieser Studie versagte somit die diagnostische Eingrenzung des Patientenkollektivs mit pCR. Den Fehler des möglichen „sampling errors“ gilt es daher so klein wie möglich zu halten. Dies kann mit modernen Lokalisationsverfahren und Clipmarkern, die vor Beginn der NACT ins Tumorareal eingesetzt werden, ermöglicht werden. Zudem muss eine Bewertungsmöglichkeit der Repräsentativität des Biopsats (Entnahme aus dem ehemaligen Tumorareal oder nicht) gefunden werden, um die tatsächliche Methodengenauigkeit evaluieren zu können.

In der letzten Zeit haben verschiedene Gruppen versucht, mögliche Studienkonzepte aufzustellen, um die minimalinvasiven Biopsiemethoden als genauere Diagnosemethode einer Komplettremission nach NACT einzusetzen. Diese haben dabei vielversprechende Ergebnisse erzielt und sind aus der Motivation entstanden, bei einem sicheren Nachweis einer pCR eine Operation der Brust nach NACT vermeiden zu können [16], [32].

Verschiedene Studien zeigten dabei eine Überlegenheit der Vakuumbiopsie gegenüber anderen minimalinvasiven Biopsiemethoden. Sowohl die Methodik der Feinnadelbiopsie (NPW 63%, FNR 52% [33]) als auch die der Stanzbiopsie (NPW 70,2%, FNR 60,9% [34]) erreichten in Vergleichsstudien zur Vakuumbiopsie eine geringere Diagnosegenauigkeit. Eine erste prospektive Pilotstudie zur Methode der ultraschallgesteuerten Vakuumbiopsie an der Universität Heidelberg erzielte sehr erfreuliche Werte (NPW 94,4% und FNR 4,8%, wenn die Proben histopathologisch auf Repräsentativität überprüft wurden) ([3] Clinicaltrials.gov NCT02575612). Das MD Anderson Cancer Center publizierte kürzlich eine ähnliche Studie mit faktisch identischem Ergebnis mit einem NPW von 90% und einer FNR von 10% („A Clinical Feasibility Trial for Identification of Exceptional Responders in Whom Breast Cancer Surgery Can Be Eliminated Following Neoadjuvant Systemic Therapy“ [Clinicaltrials.gov NCT02455791] [33]). Das Netherlands Cancer Institute Amsterdam, die Universität Birmingham sowie die multizentrische NRG Oncology Group führen aktuell ähnliche Studien zur Evaluation der Diagnosegenauigkeit minimalinvasiver Biopsiemethoden durch [35]. Eine prospektive, multizentrische Bestätigungsstudie, die in Deutschland 2017 gestartet ist, soll bei 600 Patientinnen die Diagnose einer pCR durch die VAB evaluieren („RESPONDER – Diagnosis of pathological complete Response by vacuum-assisted Biopsy after Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer“, Clinicaltrials.gov NCT02948764). Dafür soll eine sonografisch oder stereotaktisch gesteuerte Vakuumbiopsie der intramammären Läsion nach neoadjuvanter Therapie durchgeführt und histopathologisch ausgewertet werden. Danach wird immer leitliniengerecht operiert. Endpunkt der Studie ist die Falsch-negativ-Rate (FNR) der VAB im Vergleich zur Diagnose des Operationsresektats. Zudem werden verschiedene Untergruppen ausgewertet, um Kriterien, welche die Repräsentativität der VAB beeinflussen, zu objektivieren. Diese Studie befindet sich aktuell in der Rekrutierungsphase an 23 Brustzentren. Auf der Basis der Ergebnisse wären in Zukunft weitere Studien zum therapeutischen Nutzen einer Operation in pCR-Fällen denkbar.

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

The authors declare that they have no conflict of interest./
Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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