Hoffnung für Huntington-Patienten – erste klinische Gene-Silencing-Studie

Zusammenfassung

Bei der Huntington-Erkrankung handelt es sich um eine bisher nicht kausal behandelbare neurodegenerative Erkrankung, die mit motorischen, psychiatrischen und kognitiven Symptomen einhergehen kann.

Die Ursache der in Deutschland mit einer Häufigkeit von etwa 1:10 000 auftretenden, autosomal-dominant vererbten Erkrankung, ist eine Mutation im Huntingtin-Gen (CAG-Expansion). Diese führt zu einer Polyglutamin-Expansion im Huntingtin-Protein (HTT). Das so veränderte HTT (mHTT) hat eine zytotoxische Wirkung, ist schlecht löslich, neigt zur Aggregation in der Zelle und löst eine komplexe pathophysiologische Kaskade aus, an deren Ende eine gestörte Zellfunktion und schließlich der Zelltod stehen. In dem vorliegenden Artikel wird das Prinzip des Gene Silencing erklärt, mit dem Transkription bzw. Translation des Huntingtins gehemmt werden können. Ein Ansatz, der zu einer Suppression der Translation führt, ist der Einsatz von Antisense Oligonukleotiden (ASO), welche an prä-mRNA andocken. Eine erste klinische Studie bei frühmanifesten Huntington-Patienten wird seit August 2015 mit ASO (Studiensubstanz: IONIS-HTTRx) durchgeführt (NCT02519036). Auch wenn Ergebnisse noch abgewartet werden müssen, könnte die Studie den Weg zu einer ersten kausalen Therapie der Huntington-Erkrankung ebnen.

Abstract

Huntington’s disease (HD) is an autosomal-dominant inherited neurodegenerative disorder, characterized by motor, psychiatric and cognitive symptoms for which as yet no causal treatment is available. It has a prevalence of 1 : 10 000 in Germany. Its cause is a mutation in the Huntington gene (CAG-repeat). The mutation induces a polyglutamine expansion in the huntingtin protein (HTT). Mutant HTT (mHTT) has cytotoxic properties, aggregates in the cell and leads to complex pathophysiological disturbances ending in cell death. This review explains the principles of gene silencing which suppresses transcription and translation of huntingtin. One way to achieve gene silencing is the use of antisense oligonucleotides (ASO) that bind to pre-mRNA. Since August 2015, a first clinical trial with ASO (study drug: IONIS-HTTRx) in early manifest HD patients is in progress (NCT02519036). Results from this study could lead to a first causal treatment option in HD.

Schlüsselwörter

Huntington - Therapie - Antisense-Oligonukleotide - Gene Silencing

Key words

Huntington - therapy - antisense oligonucleotides - gene silencing

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