Schlüsselwörter
EBUS - EUS - Bronchoskopie - Bronchialkarzinom - Sarkoidose
Keywords
EBUS - EUS - bronchoscopy - lung cancer - sarcoidosis
Der Leser soll einen Überblick über den aktuellen Stellenwert der ultraschallgestützten
Bronchoskopie bei unterschiedlichen Indikationen gewinnen. Der Inhalt dieses Beitrags
und die daran angeschlossenen CME-Fragen haben einen hohen Praxisbezug und berücksichtigen
neben dem Untersuchungsvorgang auch die Probengewinnung und -beurteilung.
Einleitung
Einführung und Technik
Der endobronchiale Ultraschall (EBUS) erlaubt dem Untersucher nicht nur einen Blick
auf die bronchiale Mukosa, sondern auch eine Darstellung des die Bronchien umgebenden
Gewebes. Der EBUS ist eine der technologischen Erfindungen der letzten Jahre, die
das diagnostische Vorgehen in der Pneumologie insbesondere beim Lungenkarzinom radikal
verändert haben. Dieser Übersichtsartikel wird auch den radialen EBUS („Minisonde“)
beschreiben, sich aber im Wesentlichen auf den sektoralen EBUS mit der ultraschallgesteuerten
transbronchialen Nadelaspiration (EBUS-TBNA) fokussieren. Wenn früher in hoher Zahl
mediastinoskopiert wurde, so wird heutzutage primär die EBUS-TBNA durchgeführt. Der
EBUS hat Einzug in alle größeren Endoskopiezentren gehalten und ist inzwischen in
Deutschland flächendeckend verfügbar.
Das EBUS-Punktionsbronchoskop ermöglicht neben der sonografischen Darstellung auch
die sonografisch-kontrollierte Feinnadelaspiration extrabronchialer Strukturen, insbesondere
der mediastinalen und hilären Lymphknoten ([Abb. 1] ). Neben dem zuerst entwickelten EBUS-Bronchoskop BF-UC160F bzw. seinem Nachfolger,
dem BF-UC180F von OlympusTM, werden auch Geräte von Hitachi/PentaxTM und FujinonTM angeboten. Bei den Geräten der beiden zuletzt genannten Firmen befindet sich der
CCD-Chip im Distalende. Es werden somit zur Bildübertragung keine Glasfasern genutzt,
wie das bei dem Olympus™-Gerät der Fall ist. Hieraus resultiert eine verbesserte Bildqualität.
Abb. 1 a Distalende eines EBUS-Bronchoskops. Der wassergefüllte Ballon dient der Ankopplung
an die Bronchialwand. Eine spezielle EBUS-TBNA-Nadel wird durch den Arbeitskanal vorgeschoben,
um extrabronchiale Strukturen unter Ultraschallkontrolle zu punktieren (Bildquelle:
PD Dr. Kaid Darwiche). b 360°-Ultraschallsonde (Durchmesser 1,4 mm), auch „Minisonde“ genannt, durch den Arbeitskanal
eines Bronchoskops geführt (Bildquelle: PD Dr. Kaid Darwiche).
Dennoch kann die Bronchoskopie mit dem EBUS-Bronchoskop aufgrund des großen Außendurchmessers,
der eingeschränkten Abwinkelung des Distalendes und der schrägen Optik (10 – 45°)
eine Bronchoskopie mit einem Videochipbronchoskop nicht vollwertig ersetzen, da nur
die zentralen Atemwege eingesehen werden können. Ein neues dünneres und flexibleres
EBUS-Bronchoskop, welches weiter in die Lungenperipherie und insbesondere besser in
die Oberlappenbronchien vorgebracht werden kann, wird in kurzer Zeit von Olympus™
auf den Markt gebracht werden.
Die „Minisonde“ ist eine 1,4 mm dünne, rotierende Ultraschallsonde, die durch den
Arbeitskanal eines Bronchoskops vorgeschoben werden kann und der Untersuchung der
Lungenperipherie dient ([Abb. 1]). Die Sonde ist zwar recht empfindlich und darf nicht geknickt werden, bei vorsichtigem
Umgang ist sie aber durchaus langlebig. Die Beurteilung der sonografischen Bilder
ist auch für den Ungeübten sehr einfach. Bei Verwendung eines neuen Prozessors können
beide EBUS-Modalitäten an einem Prozessor verwendet werden. Neben der „Minisonde“
von Olympus™ ist neuerdings auch eine Sonde von Fuji™ verfügbar, die ebenfalls einen
Durchmesser von 1,4 mm und eine Frequenz von 20 MHz aufweist.
Anatomie
Wer die EBUS-TBNA durchführt, sollte die mediastinale Anatomie sehr genau kennen.
Die genauen Abgrenzungen der einzelnen Lymphknotenpositionen sind durch die IASLC
beschrieben worden. Der Anfänger muss sich von der aus der CT gewohnten axialen Darstellung
auf die sagittale bzw. koronale Darstellung im EBUS umstellen.
Leitstrukturen im Ultraschallbild sind links tracheal der Aortenbogen mit seinen drei
arteriellen Abgängen (Truncus brachiocephalicus, A. carotis communis, A. subclavia),
die meist darzustellen sind. Rechts hoch paratracheal ist der quer vor der Trachea
verlaufende Truncus brachiocephalicus sowie die V. brachiocephalica als Grenze zwischen
den Stationen LK 4 R und LK 2 R zu sehen ([Abb. 2]). Rechts tief paratracheal zeigt sich die V. azygos (meist mit einem Durchmesser
von 10 mm), deren inferiore Wand die Grenze zwischen den Lymphknotenstationen LK 4 R
und LK 10 R markiert. Dies ist von besonderer Bedeutung, da eine fälschliche Zuordnung
eines LK 10 R zur Station LK 4 R zu einer falschen N-Klassifikation im TNM-System
führt.
Abb. 2 Schematische Darstellung der mediastinalen Lymphknotenstationen (Bildquelle: PD Dr.
Kaid Darwiche).
Wichtig ist in diesem Zusammenhang auch, dass die rechten Lymphknotenstationen (LK
2 und 4) den Bereich ventral der Trachea mit einschließen. Dies ist sinnvoll, da die
Lymphknoten der Station 4 R mehr ventral, meist direkt an der Mündung V. azygos/V.
cava superior zu finden sind. Auch sollte man die hier dicht an der Trachea liegende
Pleura der rechten Lunge identifizieren ([Abb. 3]). Subkarinal sollte man den Ösophagus (erkennbar an der Peristaltik und dem zentralen
Echoreflex) von der Lymphknotenposition LK 7 abgrenzen.
Abb. 3 EBUS-TBNA aus einem rechts paratrachealen Lymphknoten der Position LK 4 R unmittelbar
vor der V. cava gelegen. Oberhalb des Lymphknotens ist ein Trachealknorpel, unterhalb
der V. cava der Echoreflex der Pleura zu sehen (Bildquelle: PD Dr. Kaid Darwiche).
Die hilären Lymphknoten finden sich unterhalb der jeweiligen Oberlappenkarina, wobei
rechtsseitig zwischen der superioren und der unterhalb der Mittellappenkarina befindlichen
inferioren Lokalisation unterschieden werden muss. Paraösophageal sind die Stationen
LK 8 sowie weiter kaudal LK 9 zu erreichen.
Eine exakte Kenntnis der mediastinalen Anatomie mit Identifikation aller Leitstrukturen
im sonografischen Bild ist Voraussetzung für den Einsatz der EBUS-TBNA. Hilfreich
für den Anfänger ist es, sich hierfür nicht die axialen, sondern die koronalen und
sagittalen CT-Schichten anzusehen.
Stellenwert der EBUS-TBNA beim Lungenkarzinom
Stellenwert der EBUS-TBNA beim Lungenkarzinom
Tumordiagnostik
Mittels der EBUS-TBNA gelingt es mit hoher Sicherheit, ein Lungenkarzinom über mediastinale
bzw. hiläre Lymphknotenmetastasen zu sichern. Die diagnostische Rate hierfür beträgt
etwa 95 %. Falsch positive Befunde sind, zumindest bei erfahrenen Pathologen, nicht
beschrieben. Zusätzlich werden zentrale Tumore im Lungenparenchym, auch wenn keine
Lymphknotenmetastasen vorliegen, über die zentralen Atemwege erreicht und mit gleicher
Häufigkeit gesichert [1].
Aufgrund der reduzierten Abwinkelung und des rigiden Distalendes kann das EBUS-Gerät
deutlich besser in den Unterlappen als in den Oberlappen bewegt werden, sodass die
Diagnose dort häufiger gelingt. Bei der Punktion mediastinaler Lymphknoten wird angeraten,
jede Position mindestens dreimal, bei gewünschter Molekulardiagnostik auch häufiger
zu punktieren. Wird ein sichtbarer Stanzzylinder („Würmchen”) gewonnen, so können
zur Tumordiagnostik auch zwei Punktionen ausreichen ([Abb. 4]). Der jeweilige Lymphknoten sollte hierbei fächerförmig durchstochen werden, und
es muss auf einen guten Kontakt des Schallkopfs zur Bronchialwand ggf. unter Einsatz
des wassergefüllten Ballons geachtet werden.
Abb. 4 Die Gewinnung eines Stanzzylinders im Rahmen der EBUS-TBNA verbessert die Tumordiagnostik
insbesondere hinsichtlich der molekularen Analytik. Dieses Biopsat ist mit einer der
neuen EBUS-TBNA-Nadeln gewonnen worden (Bildquelle: PD Dr. Kaid Darwiche).
In kleinen Serien konnte gezeigt werden, dass auch speziell geformte Zangen zur ultraschallgestützten
Biopsie erfolgreich eingesetzt werden können. Manchmal liegt der Tumor distal eines
größeren Gefäßes. Es gibt einzelne Berichte, dass eine EBUS-TBNA durch das Gefäß sicher
möglich ist, jedoch fehlen größere Studien, bevor dieses Vorgehen empfohlen werden
kann. Der Einsatz der EBUS-TBNA in der Abklärung thorakaler Tumore steigert die diagnostische
Rate ganz erheblich, dies gilt sowohl für das Lungenkarzinom als auch für andere Tumorentitäten
[2]. Die verbesserte Diagnostik mittels EBUS-TBNA könnte möglicherweise sogar einen
prognostischen Vorteil für die Patienten bedeuten. In einer randomisierten englischen
Studie fand sich bei mittels EBUS-TBNA diagnostizierten Patienten eine signifikant
bessere Prognose ihrer Tumorerkrankung als bei den ohne EBUS-TBNA untersuchten Patienten
[3].
Steht neben der EBUS-TBNA auch der radiale EBUS („Doppel-EBUS”) zur Verfügung, so
bietet es sich an, beide Methoden in einer bronchoskopischen Untersuchung durchzuführen.
Dies gilt insbesondere dann, wenn eine diagnostische Sicherung über die Lymphknoten
anhand der Computertomografie wenig wahrscheinlich ist.
Patienten mit Verdacht auf einen zentralen Lungentumor oder hiläre bzw. mediastinale
Lymphknotenmetastasen können mit sehr hoher Sicherheit mittels EBUS-TBNA diagnostiziert
werden. Die diagnostische Sicherheit ist deutlich höher als bei einer konventionellen
Bronchoskopie.
Mediastinal-Staging
Für die Prognose und weitere Therapieführung eines Patienten mit Lungenkarzinom ist
es elementar, den hilären und mediastinalen Lymphknotenstatus zu klären. Die bildgebenden
radiologischen Verfahren inklusive der PET-CT sind hierfür nicht ausreichend genau.
Das Mediastinal-Staging erfolgt heutzutage minimalinvasiv sowie mit hoher Sensitivität
und Genauigkeit mittels EBUS-TBNA [4]
[5].
Es konnte in inzwischen mehreren Studien übereinstimmend gezeigt werden, dass die
EBUS-TBNA im Vergleich zur diagnostischen Mediastinoskopie seltener zu Komplikationen
führt und mit höherer Sensitivität und Genauigkeit durchgeführt werden kann [6]. Diese hohe Genauigkeit und die geringe Belastung für den Patienten haben dazu geführt,
dass die EBUS-TBNA inzwischen in vielen Zentren das primäre Verfahren zum Mediastinal-Staging
bei Patienten mit Lungenkarzinom geworden ist. Zu beachten ist allerdings, dass die
paraaortalen Lymphknotenstationen 5 und 6 bisher weder mittels EBUS-TBNA noch mittels
konventioneller Mediastinoskopie erreichbar sind.
Grundsätzlich ist die EBUS-TBNA auch in leichter Analgosedierung und Lokalanästhesie
durchführbar. Dies gilt insbesondere, wenn nur eine Diagnosesicherung geplant ist.
Ein präzises Mediastinal-Staging mit Punktion aller Lymphknoten mit einem Durchmesser
über 5 mm ist jedoch für Patienten und Untersucher angenehmer und zeitsparender in
Allgemeinnarkose möglich. Es ist hierbei wichtig, dass zunächst die Lymphknotenpositionen
punktiert werden, die das höhere N-Stadium im TNM-System definieren und erst danach
die dem Tumor näher gelegenen Lymphknotenstationen. Hierdurch wird ein „Upgrading”
durch verschleppte Tumorzellen und damit falsch positive Befunde vermieden.
Verzichtbar ist ein Mediastinal-Staging bei gesichert multiplen Fernmetastasen. Noch
nicht durch Studien definitiv geklärt ist die Notwendigkeit einer EBUS-TBNA bei in
der PET-CT unauffälligen mediastinalen Lymphknoten. Nicht selten können sich okkulte
Lymphknotenmetastasen nachweisen lassen. Prädiktive Faktoren hierfür sind ein auch
PET-negativer Primärtumor, eine zentrale Tumorlage, eine Tumorgröße über 3 cm sowie
bei vorliegender N1-Situation [7]
[8]
[9].
Ein präzises mediastinales Staging ist mittels EBUS-TBNA möglich, wenn alle Lymphknoten
mit einem Durchmesser über 5 mm punktiert werden. Eine diagnostische Mediastinoskopie
ist notwendig bei negativem histologischem Ergebnis der EBUS-TBNA und weiterhin bestehendem
Verdacht einer Lymphknotenmetastasierung.
Transösophagealer EBUS (EUS-B)
Es wurde bereits ausgeführt, dass die Lymphknoten des unteren Mediastinums (LK 8 und
9) nur transösophageal, die Lymphknoten der Stationen 2 L, 4 L, 5 und 7 sowohl transösophageal
als auch transtracheal/transbronchial endosonografisch darstell- und punktierbar sind.
Lediglich bei erheblicher Lymphknotenvergrößerung oder Rechtsverlagerung des Ösophagus
sind auch die rechts-paratrachealen Stationen 4 R und 2 R transösophageal auffindbar.
Insofern ist nachvollziehbar, dass ein komplettes Mediastinal-Staging nur durch die
kombinierte Endosonografie über Trachea (EBUS) und Ösophagus (EUS) möglich ist und
bei jedem Patienten in der Primärdiagnostik angestrebt werden sollte [10].
Die klinische Wirklichkeit zeigt, dass häufig eine kombinierte Untersuchung mittels
zweier Endosonografie-Endoskope (EBUS-Bronchoskop und EUS-Gastroskop) nicht möglich
ist. In der Regel besteht kein kombiniertes Equipment, oder es ist nicht in derselben
Untersuchung einsetzbar, sodass die komplementäre Untersuchung zweizeitig erfolgen
muss. Nun konnte aber gezeigt werden, dass eine transösophageale Endosonografie zur
Beurteilung und Punktion mediastinaler Lymphknoten und intrapulmonaler Tumore ebenso
mit dem EBUS-Bronchoskop möglich ist; sie wird dann als EUS-B bezeichnet und kann
somit von dem herkömmlichen EUS unterschieden werden [11]. Hierdurch lässt sich in einer Untersuchung das Mediastinum komplett stadiieren,
ein additiver EUS ist dann verzichtbar.
Unabhängig davon, ob ein EUS- oder EBUS-Gerät eingesetzt wird, empfiehlt sich insbesondere
bei Unterlappentumoren eine Untersuchung der unteren paraösophagealen Lymphknoten,
da hier typische lymphogene Metastasierungswege bestehen, auch wenn eine Metastasierung
in diese Lymphknotenregionen insgesamt sehr selten ist [12]. Aktuelle Leitlinien empfehlen daher die primäre Kombination aus EBUS und EUS bzw.
EUS-B zur Beurteilung mediastinaler Lymphknoten. Bei mangelnder Erfahrung kann gegebenenfalls
auf den EUS/EUS-B, nicht jedoch auf den EBUS verzichtet werden [13].
Die Kombination EBUS/EUS hat eine höhere Sensitivität als EBUS oder EUS alleine und
sollte bei jedem Patienten in der Primärdiagnostik genutzt werden. Steht nur das EBUS-Gerät
zur Verfügung, so ist auch hiermit eine gleichwertige transösophageale Endosonografie
möglich.
Einer der bevorzugten Metastasierungsorte des Lungenkarzinoms ist die linke Nebenniere.
Eine histologische Sicherung sollte unter folgenden Gegebenheiten angestrebt werden:
-
isoliert einseitige Vergrößerung
-
erhöhte Dichtewerte in der nativen Computertomografie
-
erhöhte FDG-Aufnahme im PET-CT
-
auffälliger Ultraschallbefund
Mittels Endosonografie kann hier, anders als auf transkutanem Zugangsweg, eine direkte
Punktion durchgeführt werden. Die linke Nebenniere ist der transgastralen Endosonografie
über die Magenhinterwand im Bereich der Kardia zugänglich und kann bei Kenntnis der
sonografischen Anatomie einfach dargestellt werden ([Abb. 5]). Als Leitstrukturen gelten der Truncus coeliacus oder die linke Niere. Die Feinnadelpunktion
kann durch EUS mit ausreichender Sicherheit durchgeführt werden [14].
Abb. 5 Das aborale Ende der linken Nebenniere ist hier deutlich aufgetrieben. Die gezielte
Punktion des suspekten Areals ergab den Nachweis einer Metastase eines TTF1-positiven
Adenokarzinoms pulmonalen Ursprungs (Bildquelle: PD Dr. Kaid Darwiche).
Zunehmend wird nun zunächst retrospektiv über die Erreichbarkeit und Punktion der
linken Nebenniere auch mittels EUS-B berichtet. Die Detektionsrate liegt bei circa
80 %, Limitationen ergeben sich nicht durch die Gerätelänge, sondern durch die fehlende
Passierbarkeit des Ösophagus infolge Stenosen oder Hernierung, schlechtem Schallkontakt
oder Erbrechen und Aspiration während der Untersuchung [15].
Die Datenlage ist aktuell noch nicht ausreichend, um eine generelle Empfehlung zur
Untersuchung und Punktion der linken Nebenniere mittels EUS-B zu geben.
Bei Metastasierung im Bereich des dorsalen linken Leberlappens oder subphrenischer
paraaortaler Lymphknoten besteht ein möglicher Zugang ebenfalls mittels EUS oder EUS-B.
In erfahrenen Händen besteht dort im Einzelfall die Möglichkeit der endosonografischen
Beurteilung und Gewebegewinnung. Größere Studien diesbezüglich fehlen und sind sicherlich
aufgrund der Seltenheit der Befundkonstellation auch nicht zu erwarten.
Generell gilt, dass auch der erfahrene EBUS-Anwender bei Beginn des EUS-B eine grundlegende
Neuorientierung anhand der in der Gastroenterologie etablierten sonografischen Anatomie
vornehmen muss. Eine gewisse Lernkurve muss berücksichtigt werden. Um die optimalen
Untersuchungsmodalitäten empfehlen zu können, bedarf es allerdings weiterer Studien.
Aktuelle Guidelines
Leitlinien zum EBUS sind von verschiedenen Fachgesellschaften im Konsensus publiziert
worden [10]. Eine EBUS-TBNA wird während der initialen diagnostischen Bronchoskopie bei CT-morphologisch
vergrößerten Lymphknoten, bei unauffälligen Lymphknoten sowie beim Re-Staging nach
neoadjuvanter Therapie empfohlen. Die EBUS-TBNA wird chirurgischen Verfahren wie der
diagnostischen Mediastinoskopie oder der VATS vorgezogen. Eine chirurgische Klärung
ist jedoch bei negativem EBUS-TBNA-Befund und fortbestehendem Verdacht einer Lymphknotenbeteiligung
immer notwendig.
Weitere Empfehlungen bezüglich der Durchführung einer EBUS-Untersuchung wurden in
CHEST formuliert [16]. Es sollte dem Untersucher freigestellt werden, ob er die EBUS-TBNA unter Sog (durch
eine aufgesetzte Spritze erzeugtes Vakuum) durchführen möchte oder nicht. Des Weiteren
ist für die „Rapid on-Site”-Evaluation zur Tumordiagnostik bisher kein diagnostischer
Vorteil bewiesen worden.
Jeder punktierte Lymphknoten sollte mindestens dreimal punktiert werden, um eine ausreichende
Materialmenge zu gewährleisten, falls hierbei nicht ein Stanzzylinder gewonnen wird.
Dann reichen auch zwei Punktionen. Für weiterführende molekulare Analysen, insbesondere
beim NSCLC, sollte der Untersucher zusätzliche Proben aus sicher tumorbefallenen Lymphknoten
entnehmen. Eine Empfehlung zur Bevorzugung einer gewissen EBUS-TBNA-Nadel in bestimmten
Situationen existiert noch nicht.
Stellenwert der EBUS-TBNA bei anderen Erkrankungen
Stellenwert der EBUS-TBNA bei anderen Erkrankungen
Die häufigsten Ursachen benigner mediastinaler oder hilärer Lymphknotenvergrößerungen
sind eine Sarkoidose oder Tuberkulose. Da sowohl sonomorphologisch als auch histopathologisch
eine große Ähnlichkeit der Lymphknotenbeteiligung dieser beiden Erkrankungen besteht,
sollte immer an beide granulomatöse Erkrankungen gedacht werden.
Sarkoidose
Zumindest in der westlichen Welt ist die Sarkoidose die häufigste benigne Erkrankung,
die zur Vergrößerung hilomediastinaler Lymphknoten führt. Auch wenn die Diagnose immer
unter Berücksichtigung von Klinik und radiologischem Befund gestellt wird, so hat
die histologische Sicherung von Granulomen eine große Bedeutung und sollte immer angestrebt
werden.
Die klassische bronchoskopische Diagnostik beinhaltete die BAL, die endobronchiale
Schleimhautbiopsie sowie die transbronchiale Biopsie und eine histologische Sicherung
mittels endobronchialer Biopsie im Stadium I und mittels transbronchialer Biopsie
im Stadium II bzw. III ist möglich. Da die Sarkoidose nahezu alle Organe betreffen
kann, aber die hilomediastinalen Lymphknoten bei der Erkrankung fast immer befallen
sind, liegt es nahe, aus einer Lymphknotenbiopsie mittels EBUS-TBNA die Diagnose zu
sichern.
Ein prospektiver Vergleich zwischen dem klassischen Vorgehen (TBB und endobronchiale
Biopsie) sowie der EBUS-TBNA erfolgte an mehr als 300 Patienten im GRANULOMA-Trial,
der eine signifikant verbesserte Diagnostik durch Einsatz der EBUS-TBNA ergab. Die
diagnostische Sicherheit durch Nachweis von Granulomen betrug in dieser Studie bei
dem klassischen Vorgehen 53 % und bei der EBUS-TBNA 80 % [17]. Wir konnten auch bei unseren Patienten zeigen, dass zumindest im Stadium I die
EBUS-TBNA der TBB überlegen ist und somit auch das Pneumothorax-Risiko vermindern
kann.
Bei einem 61-jährigen ärztlichen Kollegen werden in der erweiterten Abklärung eines
unspezifischen Hustens zunächst eine Thorax-CT und dann eine PET-CT angefertigt. Diese
zeigt, neben je einer flächigen Infiltration im Mittel- und im linken Unterlappen,
bilateral deutlich vergrößerte hilomediastinale Lymphknoten. Sowohl Lungeninfiltrate
als auch Lymphknoten sind stark anreichernd im FDG-PET, sodass der Patient mit dem
hochgradigen Verdacht auf ein metastasiertes Bronchialkarzinom zur Abklärung stationär
eingewiesen wird. In der EBUS-Untersuchung zeigt sich allerdings ein für eine Sarkoidose
typisches Bild mit mehreren, sich aneinander schmiegenden Lymphknoten ohne stark raumfordernden
Charakter an mehreren Lymphknotenstationen beidseits. Die EBUS-TBNA wird mit einer
der neuen TBNA-Nadeln durchgeführt, und aus den Gewebeproben aller punktierten Lymphknoten
lassen sich histologisch epitheloidzellige Granulome vom Typ der Sarkoidose nachweisen.
Das sonomorphologische Bild einer Sarkoidose ist sehr typisch mit mehreren leicht
vergrößerten, sich aneinander schmiegenden Lymphknoten, häufig ohne ausgeprägte raumfordernde
Komponente und mit meist gut erhaltenem Lymphknotenhilus. Der Befund unterscheidet
sich damit deutlich von malignen Lymphknoten eines Lungenkarzinoms, sodass der erfahrene
Untersucher eine Verdachtsdiagnose bereits vor Erhalt des pathologischen Ergebnisses
stellen kann.
Diagnostisch hilfreich ist zudem die Tatsache, dass die Probengewinnung mittels EBUS-TBNA
regelhaft deutlich weniger ergiebig ist als beim Lungenkarzinom. Hieraus ergibt sich
die Empfehlung, häufiger (mindestens viermal) zu punktieren. Der Stellenwert neuerer
EBUS-Nadeln ist noch nicht geklärt. Es ist möglich, dass sie bei der Diagnostik der
Sarkoidose Vorteile bieten können.
Die EBUS-TBNA ist das primäre bronchoskopische Verfahren zur Diagnostik der Sarkoidose.
Das sonografische Muster der Lymphknoten ist häufig charakteristisch. Für eine gute
histologische Beurteilung muss die Lymphknotenstation meist häufiger als bei einem
Tumor biopsiert werden.
Tuberkulose
Die Tuberkulose ist weltweit eine der häufigsten Ursachen einer thorakalen Lymphadenopathie,
auch wenn sie im westlichen Kulturraum in den letzten Jahren an Bedeutung verloren
hat. Sie kann als „Primärkomplex“ oder im Rahmen einer Reaktivierung mit einer Lymphknotenbeteiligung
einhergehen oder selten auch als isolierte Lymphknotentuberkulose auftreten.
Die EBUS-TBNA ist ein sensitives und sicheres Verfahren zur diagnostischen Sicherung
einer tuberkulösen Lymphknotenbeteiligung. Sofern eine Lymphadenopathie besteht, insbesondere
bei Patienten mit entsprechendem Risikoprofil (z. B. HIV-positive Patienten), sollte
eine EBUS-TBNA durchgeführt werden.
Die histologische Analyse der EBUS-TBNA sollte durch eine mikrobiologische Untersuchung
ergänzt werden [18]. Das Probenmaterial darf hierzu nicht in Formalin getränkt, sondern muss in steriler
NaCl 0,9 %-Lösung zur Mikroskopie und Kultur eingeschickt werden. Eine zusätzliche
PCR ist ergänzend durchzuführen [19]. Zur Differenzierung der Tuberkulose von einer Sarkoidose können sonomorphologische
Kriterien herangezogen werden. Vor allem eine heterogene Echogenität sowie das „Koagulationsnekrose”-Zeichen
sprechen eher für eine Lymphknotenbeteiligung einer Tuberkulose, wenn kein Malignom
vorliegt.
Bei vergrößerten hilären/mediastinalen Lymphknoten ist auch an eine tuberkulöse Lymphknotenbeteiligung
zu denken. Die EBUS-TBNA ist ein geeignetes Verfahren zur Diagnosesicherung. Das Biopsat
sollte auch mikrobiologisch (PCR, Kultur, Mikroskopie) untersucht werden.
Lymphoproliferative Erkrankungen
Lymphoproliferative Erkrankungen können ebenfalls mittels EBUS-TBNA diagnostiziert
werden, vor allem bei vorwiegend mediastinaler und/oder hilärer Lymphadenopathie.
Die akkurate Diagnostik erfordert jedoch im Vergleich zur Diagnostik solider Tumoren
in der Regel mehr Gewebe. Daher wird empfohlen, mindestens einen Stanzzylinder der
histopathologischen Diagnostik zuzuführen [20]. Welche Bedeutung hierbei neuere Nadeln, ggf. auch mit größerem Durchmesser, zur
EBUS-TBNA haben, ist noch unklar.
Um die diagnostische Genauigkeit zu verbessern und eine möglichst adäquate histologische
Subklassifizierung zu erreichen, gibt es Empfehlungen, die klassische histopathologische
Untersuchung um eine immunhistochemische Färbung, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung
(FISH) und eine Durchflusszytometrie zu ergänzen. Mit diesem multimodalen Ansatz kann
es gelingen, in bis zu 100 % der Rezidive und in bis zu 89 % der Erstdiagnosen eine
genaue Diagnostik zu erhalten.
Am schwierigsten ist die diagnostische Sicherung eines Hodgkin-Lymphoms mittels EBUS-TBNA,
was sich auf die geringe Dichte der Reed-Sternberg-Zellen zurückführen lässt. Mit
dem oben angeführten multimodalen diagnostischen Ansatz lassen sich jedoch beim Hodgkin-Lymphom
immerhin in 50 % der Fälle Mediastinoskopien zur Diagnosestellung vermeiden [21]. Bei klinischem Verdacht auf ein Lymphom kann dies jedoch in keinem Fall durch eine
EBUS-TBNA ausgeschlossen werden.
Die Diagnostik des Hodgkin-Lymphoms mittels EBUS-TBNA ist schwierig. Bei Non-Hodgkin-Lymphomen
ist die Diagnoserate höher, wenn mindestens eine Stanzbiopsie gewonnen wird. Ein negatives
Ergebnis der EBUS-TBNA muss weiter abgeklärt werden.
Elastografie
Auf der Suche nach Möglichkeiten zur Dignitätsbeurteilung der Lymphknoten sind die
folgenden sonografischen Parameter prädiktiv für Malignität [22]:
Diese Anzeichen sind jedoch schlecht objektivierbar und abhängig von den Ultraschall-
und Untersuchungsbedingungen, daher besteht Bedarf nach alternativen Möglichkeiten
der Dignitätsbestimmung. Aktuell rückt die Beurteilung der Gewebeelastizität in das
wissenschaftliche Interesse. Durch hochfrequente (Endo-)Sonografie wird die Gewebeverformung
durch lineare Kompression als Maß der Elastizität bestimmt. Diese ergibt sich aus
-
Kompression durch den Schallkopf und
-
Kompression durch umliegende Strukturen, insbesondere der Gefäße.
Die Steifigkeit wird als Vier-Farb-System (rot-gelb-grün-blau) dargestellt. Weiches
Gewebe mit hoher Elastizität ist tendenziell benigne (Farben rot/gelb), mit zunehmender
Steifigkeit (Farben grün/blau) kann von Malignität oder Fibrose ausgegangen werden
([Abb. 6]). Man unterscheidet eine qualitative und eine quantitative Analyse. Bei letzterer
wird die Elastizität des Lymphknotengewebes mit der des umgebenden Gewebes verglichen
(Strain-Ratio).
Abb. 6 Die Elastografie kodiert die Gewebesteifigkeit mittels einer Farbskala, wobei blau
sehr rigidem Gewebe (und damit malignomverdächtig) und rot eher weichem Gewebe entspricht
(Bildquelle: PD Dr. Kaid Darwiche).
Die Elastografie ist bei transkutanem Ultraschall oberflächlicher Organe etabliert,
u. a. zur Beurteilung von Leberfibrosen (Fibroscan), zur Verlaufskontrolle nach Nierentransplantation
sowie in der Diagnostik von Lymphknoten, unklaren Läsionen der Mamma und der Schilddrüse
einsetzbar.
Eine kleine Anzahl von Arbeiten beschreibt die Verbesserung der Dignitätsbeurteilung
mediastinaler Lymphknoten im Vergleich zur alleinigen Endosonografie. Falsch positive
Befunde sind bei fibrotisch durchsetzten Lymphknoten einer Sarkoidose, falsch negative
Befunde bei weichen Tumornekrosen möglich.
Auch die Elastografie kann die Gewebeentnahme nicht ersetzen.
Bei vollständigem Fehlen der blauen und grünen Farbpunkte, die eine erhöhte Steifigkeit
symbolisieren, kann von einer benignen Ursache der Veränderung ausgegangen und möglicherweise
auf die Punktion verzichtet werden [23]. Ergibt sich aber ein unauffälliges Punktat bei sonografischem Malignitätsverdacht,
könnte die Elastografie im Vergleich zur alleinigen Sonografie ein zusätzlicher Gradmesser
sein. Weitere Erkenntnisse zur Elastografie sind durch aktuell laufende prospektive
Studien an den derzeit verfügbaren Elastografiesystemen der Firmen OlympusTM und PentaxTM zu erwarten.
Kritisch bei der Elastografie ist die Untersucherabhängigkeit. Die individuelle und
endosonografisch schlecht steuerbare Kompression durch das Endoskop ist eine Fehlerquelle.
Neue EBUS-TBNA-Nadeln
Für die EBUS-TBNA wurden bis vor kurzem lediglich Nadeln der Größen 21G und 22G aus
medizinischem Stahl angeboten. In den letzten Monaten sind neue Nadeln (u. a. von
Boston ScientificTM, Cook MedicareTM, MediGlobeTM und OlympusTM) dazugekommen, sodass nun auch Nadeln in den Größen 19G und 25G verfügbar sind. Bei
den neuen Nadeln wurden neue Materialien (Nadeln aus Nitinol oder Kobalt-Chromium)
verwendet, die einen besseren Schliff und eine größere Flexibilität der Nadeln garantieren.
Dies ist von Bedeutung bei einzelnen Lymphknotenpositionen (insbesondere LK 4 L) und
bei der peripheren parenchymalen EBUS-TBNA.
Es ist noch unklar, ob größere EBUS-TBNA-Nadeln einen Vorteil in der Diagnostik ohne
erhöhtes Komplikationsrisiko haben. Insbesondere bei der immer bedeutsamer werdenden
molekularen Diagnostik des Lungenkarzinoms stellt sich die Frage, ob größere Nadeln
mehr bzw. suffizienteres Material liefern können. Beim Vergleich der 21-G- mit der
22-G-Nadel konnte kein signifikanter Unterschied festgestellt werden [24]. Bei der bisher einzigen verfügbaren 19-G-Nadel von OlympusTM müssen die Ergebnisse aktuell laufender Studien abgewartet werden. Neben der besseren
Flexibilität der Nadeln ist ein wesentlicher Vorteil, dass der Stylus aus Nitinol
nicht mehr knicken kann.
Die neuen EBUS-TBNA-Nadeln verbessern das Handling und die Durchführung der Punktionen.
Ob sie einen Vorteil in der Diagnostik bei bestimmten Fragestellungen (Lymphom, molekulare
Diagnostik) bieten, ist noch unklar.
Probenverarbeitung
Im Zeitalter der personalisierten Medizin, insbesondere der personalisierten onkologischen
Therapie, steigen die Anforderungen an das letztlich doch recht limitierte EBUS-TBNA-Material
fortlaufend. Um die Probenverarbeitung des EBUS-TBNA-Materials möglichst effizient
zu gestalten und über die histopathologische Diagnostik hinaus eine weitreichende
molekulare Analyse zu ermöglichen, sollte das Material direkt im Anschluss an die
Probenentnahme für die entsprechenden Untersuchungen vorbereitet werden.
Ein Teil der Probe sollte entweder als Zellblock in Formalin oder in Cytolyt® (in Absprache mit dem Pathologen) der histopathologischen Diagnostik zugeführt werden.
Cytolyt®, eine Methanol-Wasser-Lösung, hat die Eigenschaft, Erythrozyten zu lysieren, sodass
die Begutachtung des histopathologischen Präparats vereinfacht werden kann.
Die schnellzytologische Begutachtung („Rapid On-Site Evaluation”, ROSE) der EBUS-TBNA
kann während der Bronchoskopie sicherstellen, dass der Untersucher tatsächlich repräsentatives
Material gewinnen konnte. Hierdurch kann die Anzahl weiterer Untersuchungen, die ggf.
zusätzliche Risiken beinhalten, reduziert werden. Allerdings wurde in größeren Studien
der vergangenen Jahre gezeigt, dass die Untersuchungszeit und die Anzahl der Punktionen
durch ROSE nicht zwingend reduziert werden können [25].
DNA-basierte Analysen, z. B. Next Generation Sequencing (NGS) zur Detektion von Treibermutationen
wie EGFR-, BRAF- oder KRAS-Mutationen, sowie die Detektion der PD-L1-Expression können
problemlos an FFPE-Material durchgeführt werden. Sind, z. B. für wissenschaftliche
Fragestellungen, jedoch RNA-basierte Analysen gewünscht, so sollten die Proben optimalerweise
als sogenanntes „Fresh-Frozen”-Material zur Verfügung gestellt werden, d. h. sie werden
unmittelbar nach Probenentnahme eingefroren. Da EBUS-TBNA-Proben sehr klein sind,
gestaltet es sich häufig schwierig, das Material im Ganzen ohne Zusatz weiterer Flüssigkeiten
einzufrieren. Als Einfrierlösung empfiehlt es sich, phosphatgepufferte Salzlösung
(PBS) zu verwenden.
Falls eine durchflusszytometrische Analyse zur Lymphomdiagnostik eingesetzt werden
kann, sollte ein Teil der Probe in 0,9 %ige NaCl-Lösung oder PBS gegeben und innerhalb
von vier Stunden weiterverarbeitet werden. Es ist auch möglich, EBUS-TBNA-Proben für
zukünftige Forschungsprojekte einer Biobank zuzuführen. Hierfür kann das gewonnene
Material auf einem Objektträger geteilt werden, ohne dass es zu einer Verschlechterung
der pathologischen Diagnoserate kommt [26] ([Abb. 7]).
Abb. 7 EBUS-TBNA-Proben können auch auf einem Objektträger geteilt werden, sodass ein Teil
des Materials einer Biobank zugeführt werden kann (Bildquelle: PD Dr. Kaid Darwiche).
Das durch EBUS-TBNA gewonnene Probenmaterial sollte als Zellblock der histologischen
Diagnostik zur Verfügung gestellt werden. Die molekulare Diagnostik kann ebenfalls
hieraus erfolgen. Eine ROSE kann über gleichzeitig angefertigte Ausstriche hilfreich
sein, um die Repräsentativität der Probe einzuschätzen.
Komplikationen der EBUS-TBNA
Komplikationen der EBUS-TBNA
Das Komplikationsrisiko einer EBUS-TBNA ist sehr gering und konnte nur in Kasuistiken
oder retrospektiven Übersichtsarbeiten erfasst werden [27]
[28]. In großen Zentren, in denen eine Vielzahl EBUS-Untersuchungen pro Jahr durchgeführt
wird, wird eine Komplikation bei 0,05 % der Untersuchungen berichtet [28].
Am häufigsten treten Blutungen auf, die sich jedoch in der Regel komplikationslos
stillen lassen, massive Blutungen sind extrem selten und häufig mit patientenseitig
erhöhter Blutungsneigung verbunden. Vorsichtig sollte man allerdings bei der Punktion
der subkarinalen Lymphknoten sein, da diese deutlich stärker perfundiert sind. Die
einzigen, von den Autoren beobachteten, relevanten Blutungen nach EBUS-TBNA traten
nach subkarinaler Punktion auf.
Eine Punktion der im EBUS-Bild meist gut zu identifizierenden Lymphknotengefäße sollte
vermieden werden. Vor einer EBUS-TBNA sollte nach Möglichkeit eine therapeutische
Antikoagulation (auch mit neuen Antikoagulanzien) pausiert werden. Eine Überbrückung
z. B. mit niedermolekularem Heparin ist nur bei bestimmten Indikationen notwendig.
Eine duale Plättchenhemmung ist nach Möglichkeit ebenfalls zu vermeiden.
Um das Komplikationsrisiko gering zu halten, sollte vor Durchführung einer EBUS-TBNA
eine therapeutische Antikoagulation pausiert werden. Eine duale Plättchenhemmung sollte,
wenn immer möglich, vermieden werden.
Ein EBUS-TBNA-bedingter Pneumothorax ist ebenfalls selten (0,03 – 0,52 %), die Wahrscheinlichkeit
steigt deutlich an, wenn zeitgleich eine transbronchiale Biopsie durchgeführt wird.
Nach jeder EBUS-TBNA sollten eine konventionelle Thorax-Röntgenaufnahme – nach Möglichkeit
im Stehen – und/oder eine Thoraxsonografie durchgeführt werden, um einen Pneumothorax
frühzeitig zu erkennen.
Nach jeder EBUS-TBNA sollte eine Stehend-Röntgenaufnahme oder eine Thoraxsonografie
zum Ausschluss eines Pneumothorax erfolgen.
Das Auftreten einer Mediastinitis ist mit 0,1 % sehr selten und meist in Studien beschrieben
worden, die einen oralen Zugangsweg statt einer starren Bronchoskopie verwendet haben.
Weitere Komplikationen wie Pneumonien, infizierte Zysten, Sepsis oder respiratorisches
Versagen sind ebenfalls extrem selten (< 0,1 %).
Radiärer EBUS
Zur Diagnostik peripherer und dem endoskopischen Blick unzugänglicher Läsionen wird
der radiäre EBUS (rEBUS) eingesetzt. Hierbei wird eine hochfrequente Ultraschallsonde
(20MHz; „Minisonde“) über den Arbeitskanal des flexiblen Bronchoskops eingeführt und
stellt in 360°-Blick die peribronchialen Strukturen dar. Sowohl maligne, benigne als
auch entzündliche Veränderungen können so mit gewisser Sicherheit sonografisch diskriminiert
und biopsiert werden [29]. Die diagnostische Sicherheit ist der einer alleinigen Bronchoskopie unter Durchleuchtung
deutlich überlegen – unabhängig davon, in welchem Lungenlappen sich die Veränderung
befindet.
Die Erfolgsrate der Detektion und Biopsie erhöht sich bei
-
einer Herdgröße > 2 cm im Durchmesser,
-
Malignität der Läsion,
-
positivem Bronchuszeichen (zuführender oder direkt anliegender Bronchus in der Computertomografie
identifizierbar),
-
zentraler Positionierung der Minisonde in der Läsion (anstatt tangential) ([Abb. 8]),
-
hilusnaher Lokalisation der Raumforderung.
Abb. 8 a Bei zirkulärer Darstellung eines tumortypischen Echosignals mit der radiären Ultraschallsonde
besteht die höchste Wahrscheinlichkeit einer bioptischen Sicherung des Tumors (Bildquelle:
PD Dr. Kaid Darwiche). b Bei nur tangentialem Anschnitt des Tumors im Ultraschallbild mit der radiären Ultraschallsonde
ist die Wahrscheinlichkeit einer Tumorsicherung geringer (Bildquelle: PD Dr. Kaid
Darwiche).
Ein zusätzliches Hilfsmittel kann ein Katheter („Guide Sheath”) sein, der als verlängerter
Arbeitskanal die Minisonde und Biopsieinstrumente zum Herd führt. Generell sollte
eine Kombination mehrerer Biopsieverfahren angestrebt werden, auch die Kryosonde kann
zum Einsatz kommen. Dann ist der rEBUS ein wertvolles Instrument, welches in einer
kürzlich publizierten Metaanalyse in über 70 % der Fälle zur Diagnose führt [30].
Die Häufigkeit von Drainagepflicht eines postinterventionellen Pneumothorax ist nach
transbronchialer Biopsie unter Führung mittels rEBUS deutlich geringer als nach CT-
oder ultraschallgeführter transkutaner Biopsie.
Auch bei Herden mit weniger als 2 cm Durchmesser ist der primäre Einsatz der Minisonde
zur Diagnostik häufig lohnenswert [31]. Die Verwendung ultradünner Bronchoskope und moderner Navigationsverfahren in Kombination
mit dem rEBUS erhöht darüber hinaus die Erreichbarkeit pleuranaher Herdbefunde. Der
finanzielle und logistische Aufwand ist hierbei z. T. sehr hoch und sollte insbesondere
im Hinblick auf den Finanzrahmen wohl überlegt sein.
Weitere Indikationen für den rEBUS bestehen bei Verwendung einer Ballon-Ultraschallsonde
in der Beurteilung der Wandschichtung zentraler Atemwege. So ist eine Invasivitätsbeurteilung
von Frühkarzinomen vor eventueller endoskopischer Lokaltherapie möglich [32]. Auch konnte gezeigt werden, dass sich eine muskuläre Hypertrophie beim Asthma bronchiale
sehr gut sonografisch darstellen lässt [33].
Eine 73-jährige Patientin wird mit dem computertomografischen Befund eines Lungentumors
im rechten Unterlappen (Segment 7) stationär aufgenommen. Ein Nikotinabusus von 50
Packungsjahren wird angegeben. Die mediastinalen Lymphknoten sind leicht vergrößert
und die linksseitige Nebenniere ist verplumpt. Die radiomorphologische Einstufung
des Tumors ist unsicher. Es erfolgt die Primärdiagnostik mit EBUS-TBNA, radiärer Ultraschallsonde
und EUS-B in einem Eingriff. Der Herd lässt sich mit der Ultraschallsonde semizirkulär
darstellen und mittels Kryobiopsie als teilweise lepidisch wachsendes Adenokarzinom
sichern. Die hilomediastinalen Lymphknoten erscheinen auch im EBUS leicht vergrößert,
allerdings mit unauffälliger Binnenstruktur. Histologisch ergibt sich aus allen Biopsaten
ein regelhaftes Lymphknotenpunktat. Die linke Nebenniere lässt sich mittels EUS-B
gut darstellen und ist im aboralen Abschnitt vergrößert, imponiert sonografisch aber
nicht wie eine Metastase. Die Histologie fällt auch hier negativ aus, sodass ein Lungenkarzinom
im Stadium T1c N0 M0 gesichert werden kann. Ein primär chirurgisches Therapiekonzept
ist daher möglich.
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Eine exakte Kenntnis der mediastinalen Anatomie mit Identifikation aller Leitstrukturen
im sonografischen Bild ist Voraussetzung für eine effiziente Durchführung der EBUS-TBNA.
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Die EBUS-TBNA kann als primäres Verfahren beim Lungenkarzinom zur Diagnosesicherung
und zum Mediastinal-Staging eingesetzt werden.
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Die Komplikationsrate ist mit 0,05 % sehr gering. Dennoch müssen insbesondere Blutungen,
Pneumothorax und Infektionen beachtet werden.
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Insbesondere im Stadium I ist die diagnostische Rate der EBUS-TBNA bei der Abklärung
der Sarkoidose höher als bei einer konventionellen Bronchoskopie. Wahrscheinlich gilt
dies auch für das Stadium II.
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In der Abklärung lymphoproliferativer Erkrankungen, insbesondere beim Hodgkin-Lymphom,
ist die diagnostische Sicherheit schlechter als bei anderen Erkrankungen.
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Unklare histologische Ergebnisse bei suspekt vergrößerten Lymphknoten bedürfen zwingend
der weiteren Abklärung, meist dann mittels Mediastinoskopie.
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Neu entwickelte EBUS-Nadeln wurden aus neuen Materialien produziert. Dies ermöglicht
eine höhere Flexibilität, einen schärferen Schliff und einen größeren Innendurchmesser.
Ob dies auch zu einer Verbesserung der Diagnostik führt, wird aktuell in Studien geklärt.
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Die radiäre Ultraschallsonde verbessert die Diagnostik peripherer Lungenherde.
