Refraktäre Dyspnoe bei fortgeschrittener COPD: Palliative Therapie mit Opioiden

Vor allem in sehr fortgeschrittenen Krankheitsstadien der COPD mit „refraktärer Dyspnoe“ können neben einer Therapie der Grunderkrankung palliative Therapiemaßnahmen wie eine medikamentöse Therapie mit Opioiden zur Linderung der Dyspnoe erforderlich sein. Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass diese wirksame Therapie bislang nur bei einem geringen Teil derjenigen COPD-Patienten eingesetzt wird, die davon profitieren könnten.

 

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Abstract

Dyspnea is a leading symptom in COPD. Bronchodilators (long acting anticholinergics and long acting beta agonists) are the mainstay of medical treatment. Non pharmacological therapies like pulmonary rehabilitation, long-term oxygen therapy or lung volume reduction can help to further improve dyspnea. Nevertheless, patients with advanced disease may develop refractory dyspnea. Randomized controlled trials demonstrated that the palliative treatment with low-dose systemic opioids is an effective treatment option in these patients. A low starting dose (e. g. 1.0 mg morphine, immediate release) is recommended. Subsequent doses are titrated to achieve the lowest effective dose based on whether dyspnea relief has been achieved and whether any side effects have developed. This low-dose opioid treatment has been demonstrated to be safe for symptom reduction in severe COPD and is not associated with increased hospital admissions or deaths. Physicians should offer a trial of low-dose oral opioids to patients with refractory dyspnea that affects their daily activities and quality of life.

 

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Schlüsselwörter

COPD - Dyspnoe - Palliativtherapie - Opioide - Opiate

Keywords

COPD - dyspnea - palliative care - opioids - medical therapy

Einleitung

Dyspnoe, insbesondere Belastungsdyspnoe, ist ein typisches Symptom der COPD. Oft gelingt es, durch eine wirksame bronchodilatatorische Therapie die Luftnot des Patienten zu lindern. Auch nichtmedikamentöse Therapieverfahren wie eine Trainingstherapie/Rehabilitation, physikalisch-therapeutische Maßnahmen oder eine Sauerstofftherapie können zur Linderung der Dyspnoe beitragen. Vor allem in sehr fortgeschrittenen Krankheitsstadien der COPD mit „refraktärer Dyspnoe“ können neben einer Therapie der Grunderkrankung palliative Therapiemaßnahmen wie eine medikamentöse Therapie mit Opioiden zur Linderung der Dyspnoe erforderlich sein [1]. Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass diese wirksame Therapie bislang nur bei einem geringen Teil derjenigen COPD-Patienten eingesetzt wird, die davon profitieren könnten [2].

 

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Pathophysiologie

Dyspnoe ist letztlich das unangenehme Empfinden von vermehrter Aktivierung der Atemmuskulatur durch das Atemzentrum, also die bewusste unangenehme Wahrnehmung eines vermehrten Atemantriebs [4]. Die Entstehung des Dyspnoe-Empfindens hängt eng mit den Mechanismen der Atmungsregulation zusammen. Die vermehrte Aktivierung des Atmungszentrums kann durch Veränderungen im Gasaustausch (z. B. Hypoxämie, Hyperkapnie), durch Störungen des Säure-Basen-Haushalts (Azidose) oder infolge einer vermehrten Stimulation von Mechanorezeptoren z. B. der oberen Atemwege, der Lungen oder der Brustwand entstehen. Dabei ist es nicht entscheidend, ob tatsächlich ein Sauerstoffmangel besteht oder die effektive Atemarbeit deutlich zunimmt. Aber es genügt die Steigerung der efferenten neuronalen Aktivität des Atemzentrums, um die Zunahme des damit verbundenen vermehrten Empfindens von Atemarbeit als Dyspnoe zu erleben [3] [4] [5] [6].

Das Ausmaß der Dyspnoe hängt einerseits von der Ausprägung der vermehrten Aktivierung des Atemzentrums ab, wird aber ganz wesentlich durch die affektive Reaktion auf die Auslösesituation geprägt. Insbesondere Angst und Panik, aber auch Depression können zu einem vermehrten Empfinden von Dyspnoe führen. Umgekehrt geht eine Verbesserung der affektiven Situation mit einer Verminderung von Dyspnoe einher [6] [7] [8] [9] [10].

Das System zur Atmungsregulation wird heute als ein Netzwerk verstanden, das durch aktivierende und dämpfende Neuropeptide beeinflusst wird [4]. Endogene Opioide wirken zentralnervös inhibitorisch, z. B. auf die Atemfrequenz und die Atmungsstimulation durch Schmerzreize, und modulieren das Dyspnoe-Empfinden bei COPD. Entsprechend wird im Experiment die Dyspnoe von Probanden mit COPD durch einen systemisch verabreichten Opioidantagonisten wie Naloxon gesteigert [11] [12] [13].

Studien mit selektiver Blockade von sensorischen Afferenzen aus den Beinmuskeln durch intrathekale Applikation (L3 – L4) von Fentanyl führten zu geringerer Dyspnoe und längerer Belastbarkeit. Dies gilt als Hinweis auf eine wichtige Rolle von peripheren Muskelafferenzen bei der Entstehung von Belastungsdyspnoe [14].

 

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Diagnostik und Evaluation

Das Empfinden von Luftnot wird vom Patienten spontan oder auf Nachfrage berichtet. Zum Screening können validierte Fragebögen und visuelle Analogskalen verwendet werden [15] [16] [17]. Die Schilderung von Dyspnoe und deren Variabilität kann ggf. Hinweise auf die Ursache der Dyspnoe geben. So wird Dyspnoe bei Herzinsuffizienz oft als „Erstickungsgefühl“ beschrieben, wohingegen Dyspnoe bei obstruktiven Lungenerkrankungen oft als „Enge in der Brust“ berichtet wird [18] [19] [20] [21] [22] [23].

Die Intensität der Dyspnoe kann mit visuellen Analogskalen wie der Borg-Skala ([Abb. 1]) oder dem „Oxygen Cost Diagram“ semiquantitativ dargestellt werden [8] [24] [25] [26]. Der „modified Medical Research Council Score“ (mMRC) ermöglicht eine Graduierung von Dyspnoe in 4 Stufen [27].

Abb. 1 Visuelle Analogskala zur Schweregradeinteilung von Dyspnoe nach Borg [71].

Die Befragung des Patienten ist bei der Einschätzung der Ausprägung der Dyspnoe zuverlässiger als die alleinige Beobachtung z. B. des Atemmusters [28]. Bei der Einschätzung des Schweregrads von Dyspnoe sollen die Not und die Belastung des Patienten durch die Dyspnoe, die erlebte Einschränkung und ggf. damit verbundene Ängste bis hin zur Todesangst berücksichtigt werden [10] [29].

Oft besteht im klinischen Alltag der Eindruck von zunehmender Dyspnoe während COPD-Exazerbationen und relativ konstanter geringer Dyspnoe zwischen den Exazerbationsepisoden. Zumindest bei fortgeschrittener COPD (z. B. FEV₁ < 50 %) erleben jedoch die meisten Patienten auch zwischen den Exazerbationen eine deutliche Variabilität der Dyspnoe im Verlauf von Tagen oder Wochen [30]. Die Dyspnoe bei COPD ist oft morgens beim Aufwachen vermehrt [30].

 

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Palliative Therapie von Dyspnoe

Die Basis jeder Therapie von Dyspnoe ist eine möglichst optimale Behandlung der Ursachen bzw. der Grund- und Begleiterkrankungen. Die palliative Therapie von Dyspnoe ergänzt diese kausale Therapie. Nur in Situationen, in denen eine kausale Therapie nicht möglich bzw. nicht sinnvoll ist, erfolgt eine alleinige palliative Therapie. Es folgt eine Checkliste mit häufigen und typischen Therapieoptionen, die vor der Einleitung einer medikamentösen Therapie der Dyspnoe bei COPD überprüft werden sollten:

 

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Medikamentöse Therapie der Dyspnoe mit Opioiden

Die am besten etablierte medikamentöse Therapie der Dyspnoe stellt die Behandlung mit niedrigdosierten systemischen Opioiden dar. Diese werden in allen einschlägigen Leitlinien und in einer Vielzahl von Reviews und Metaanalysen als wirksam zur Linderung von Dyspnoe beurteilt [3] [5] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41]. Auch die aktuell gültige Cochrane-Analyse zu dieser Fragestellung bestätigt einen klinisch signifikanten Effekt [42].

Die Wirkung systemischer Opioide beruht auf einer synergistischen Kombination verschiedener Einzelmechanismen, in Abhängigkeit von Erkrankungssituation und Dosis des Opioids. Hierzu zählen z. B.:

• Reduktion der Sensitivität des Atemzentrums gegenüber Hyperkapnie oder Hypoxämie

• Dämpfung der Reaktivität des Atemzentrums auf stimulierende Reize

• Sedierung mit verminderter bewusster Wahrnehmung unangenehmer Atmungssensationen

• analgetische Wirkung mit einer Dämpfung der schmerzinduzierten Atemstimulation

• anxiolytische Effekte und Dämpfung von Afferenzen aus pulmonalen und peripheren Mechanorezeptoren u. a. [33] [43]

Cave

Damit besteht bei einer Opioidtherapie immer auch das dosisabhängige Risiko einer Atmungsdepression mit Hypoventilation!

Eine Indikation zur palliativen Therapie von Dyspnoe mit Opioiden besteht bei „refraktärer Dyspnoe“. Diese wird definiert als „anhaltende, für den Patienten belastende Dyspnoe in Ruhe oder bei minimaler Belastung trotz optimaler Therapie einer fortgeschrittenen Lungenerkrankung“ [5]. Eine gesicherte Wirksamkeit bei weniger stark ausgeprägter Dyspnoe, insbesondere zur Linderung von Belastungsdyspnoe, besteht bislang nicht [44], obwohl in einzelnen Studien bei einem Teil der Patienten eine Verbesserung des Dyspnoe-Empfindens unter Belastung gezeigt werden konnte [45].

Der Effekt systemischer Opioide ist individuell sehr variabel, daher wird eine niedrige Initialdosis empfohlen. Sowohl schnell- und kurzwirksame als auch retardierte Morphinpräparate wurden in Studien untersucht und werden in Leitlinien empfohlen. Die Dosis sollte langsam steigernd und auf der Basis des Dyspnoe-Empfindens des Patienten titriert werden [5] [43] [46] [47] [48]. Nach entsprechender Titration mit einem kurzwirksamen Opioid kann die Einstellung auf ein retardiertes Morphinpräparat adäquat sein [47].

Nachdem auch in den Atemwegen und dem Lungenparenchym Opioidrezeptoren nachgewiesen wurden, ist auch die inhalative Applikation von Opioiden zur Therapie von Dyspnoe untersucht worden [49]. In placebokontrollierten Studien fand sich jedoch kein klinisch relevanter therapeutischer Effekt [42].

Das am besten untersuchte und vermutlich auch in dieser Indikation am häufigsten verwendete Opioid ist Morphin. Positive Studienergebnisse liegen u. a. auch für Hydromorphon [50] und Codein [51] bzw. Dihydrocodein [52] [53] vor. Die Daten für Fentanyl sind bislang sehr begrenzt und inkonsistent [54] [55] [56] [57].

Die kürzlich veröffentliche Dänische Leitlinie sieht eine mögliche Indikation zur palliativen medikamentösen Therapie z. B. bei COPD-Patienten, die

• in den letzten 6 Monaten mindestens 2-mal wegen einer akuten Exazerbation der COPD nichtinvasiv oder invasiv beatmet werden mussten,

• eine Langzeitsauerstofftherapie benötigen,

• eine häusliche NIV-Therapie durchführen

• oder an einer pulmonalen Kachexie (BMI < 18) leiden [58].

Einer der wesentlichen Gründe für den oft zögerlichen Einsatz von Opioiden bei schwerer Dyspnoe im Rahmen einer fortgeschrittenen COPD ist die Sorge vor einer opioidinduzierten Atemdepression und dem vorzeitigem Tod des Patienten [2] [59] [60]. Allerdings finden sich bis heute in der wissenschaftlichen Literatur keine Berichte über eine relevante Atemdepression beim Einsatz niedrigdosierter Opioide zur Therapie von Dyspnoe [61] [62] [63] [64].

Eine Analyse von 3 randomisierten kontrollierten Studien mit Blutgasanalysen zur Therapie von Dyspnoe mit niedrigdosierten Opioiden (5 – 15 mg Morphinäquivalent pro Tag) fand keinen Anstieg des zuvor normalen p_aCO₂ über den oberen Normbereich hinaus [65].

Ekström et al. untersuchten in einer populationsbasierten, longitudinalen, prospektiven Kohortenstudie die Sicherheit von Opioiden bei Patienten mit sehr fortgeschrittener COPD [66]. Mehr als 2000 Patienten mit respiratorischer Insuffizienz bei COPD wurden fortlaufend eingeschlossen, sobald eine leitliniengerechte Langzeit-Sauerstofftherapie begonnen wurde. In der Nachbeobachtung wurden alle Verschreibungen für Opioide (aus jeglicher Indikation) sowie Krankenhausaufnahmen und Todesfälle vollständig erfasst. Dabei fand sich kein Hinweis auf vermehrte Krankenhausaufnahmen unter Opioiden. Niedrigdosierte Opioide (< 30 mg Morphinäquivalent pro Tag) waren nicht mit einer erhöhten Mortalität assoziiert, auch nicht bei initial hyperkapnischen Patienten. Eine gering erhöhte Mortalität fand sich jedoch bei höher-dosierten Opioiden (> 30 mg Morphinäquivalent pro Tag) [66]. Andere mögliche Nebenwirkungen von Opioiden wie Übelkeit oder Obstipation spielen bei diesen geringen Dosierungen meist keine große Rolle.

In der Regel sollte eine palliative Opioidtherapie bei stabiler refraktärer Dyspnoe im Rahmen einer COPD mit 1,0 – 2,5 mg unretardiertem oralem Morphin begonnen werden [58] [67] [68]. In Abhängigkeit vom klinischen Effekt ist bei Bedarf eine Dosissteigerung bis ca. 30 mg pro Tag möglich. Oft wird die Therapie mit Morphinlösung eingeleitet und durchgeführt. [Tab. 1] gibt Hinweise zur Dosierung [69].

Tab. 1 Dosierung von Morphinlösungen unterschiedlicher Konzentration (1 ml = 20 Tropfen).

Morphin 0,5 % Lösung (5 mg pro ml)	Morphin 1 % Lösung (10 mg pro ml)	Morphin 2 % Lösung (20 mg pro ml)
4 Tropfen = 1,0 mg	5 Tropfen = 2,5 mg	5 Tropfen = 5 mg
8 Tropfen = 2,0 mg	10 Tropfen = 5 mg	10 Tropfen = 10 mg
10 Tropfen = 2,5 mg	20 Tropfen = 10 mg	20 Tropfen = 20 mg

Ergänzend zu einer z. B. 4-mal täglichen Einnahme kann eine Bedarfsmedikation bei Dyspnoe-Attacken oder vor (!) geplanter körperlicher Belastung erfolgen [67]. Die sorgfältig klinisch überwachte Titration der Therapie kann je nach Gesamtsituation im häuslichen Bereich oder in der Klinik erfolgen. Mögliche allgemeine Nebenwirkungen von Opioiden wie Obstipation, Müdigkeit oder Übelkeit müssen beachtet werden.

Merke

Die palliative Therapie der refraktären Dyspnoe bei fortgeschrittener COPD ist eine effektive und sichere Therapie, die bei richtiger Indikationsstellung und sorgfältiger Dosistitration wirksam Dyspnoe lindert. Sie ist damit integraler Bestandteil der ärztlichen Versorgung dieser Patientengruppe [3] [33] [58] [70].

Kernaussagen

• Dyspnoe ist letztlich die bewusste unangenehme Wahrnehmung eines vermehrten Atemantriebs. Sie korreliert wenig mit körperlichen Untersuchungsbefunden, Laborwerten oder den Ergebnissen apparativer Untersuchungen.

• Dyspnoe ist ein multidimensionales Symptom, das aus dem Zusammenwirken von physiologischen und affektiven Mechanismen resultiert. Insbesondere Angst, Panik oder Depression können das Dyspnoe-Empfinden verstärken.

• Die Basis jeder Therapie von Dyspnoe ist eine möglichst optimale Behandlung der Ursachen bzw. der Grund- und Begleiterkrankungen. Die palliative Therapie von Dyspnoe ergänzt diese kausale Therapie.

• Die am besten etablierte medikamentöse Therapie der Dyspnoe ist die Behandlung mit niedrigdosierten systemischen Opioiden.

• In der Regel sollte eine palliative Opioidtherapie bei stabiler refraktärer Dyspnoe im Rahmen einer COPD mit 1,0 – 2,5 mg unretardiertem oralem Morphin begonnen werden. Die Dosis wird unter sorgfältiger klinischer Überwachung titriert. Mögliche Nebenwirkungen wie Obstipation, Müdigkeit oder Übelkeit müssen beachtet werden.

• Bis heute finden sich in der wissenschaftlichen Literatur keine eindeutigen Belege für eine erhöhte Mortalität durch Atemdepression beim Einsatz derart niedrigdosierter Opioide zur Therapie von refraktärer Dyspnoe bei fortgeschrittener COPD.

• Die palliative Therapie der refraktären Dyspnoe bei fortgeschrittener COPD ist integraler Bestandteil der ärztlichen Versorgung dieser Patientengruppe.

 

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Über die Autoren

Joachim H. Ficker

Prof. Dr. med., Jahrgang 1963. 1982–1989 Studium der Humanmedizin in Erlangen und Wien. Seit 1995 Facharzt für Innere Medizin, seit 1996 für Pneumologie. 1999 Habilitation an der FAU Erlangen. Seit 2003 Leiter der Klinik für Innere Medizin 3/Pneumologie am Klinikum Nürnberg. 2005 Ernennung zum apl. Professor, FAU Erlangen. Seit 2014 Universitätsprofessor der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität. Schwerpunkte: Schlafapnoe, Emphysem, Lungenkarzinom.

Wolfgang M. Brückl

Prof. Dr. med., Jahrgang 1969. 1989–1995 Studium der Humanmedizin in München und Capetown. Seit 2002 Facharzt für Innere Medizin, seit 2006 für Pneumologie, 1998 Promotion „summa cum laude“ in München, 2004 Habilitation an der FAU Erlangen, 2010 Ernennung zum apl. Professor, FAU Erlangen. Seit 2009 Leiter der Pneumologischen Onkologie Universitätsklinik für Pneumologie der PMU Nürnberg. Schwerpunkt: Diagnostik und Therapie von Lungentumoren.

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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