Translationale Diskrepanzen bei mechanistischen Konzepten des FXR-FGF19 Signalweges in der Darm-Leber-Achse bei Patienten mit Leberzirrhose

Hintergrund Experimentelle Studien suggerieren eine Dysregulation des Farnesoid X Rezeptor (FXR)-Fibroblasten Wachstumsfaktor 19(FGF19) Signalweges in der Darm-Leber-Achse bei Leberzirrhose (ACLD). Wir untersuchten nun den FXR-FGF19 Signalweg bei PatientInnen mit Leberzirrhose.

Methodik PatientInnen mit Leberzirrhose die eine Bestimmung des Lebervenendruckgradienten (HVPG; Kohorte-I) mit (n=57; n=5 Kontrollen) oder ohne (n=50) transjuguläre Leberbiopsie, oder eine Ileocoloskopie (Kohorte-II) mit Ileumbiopsie (n=39; n=6 Kontrollen) hatten, wurden in die Studie eingeschlossen. Serumkonzentrationen von Gallensäuren (GS) und FGF19 wurden gemessen. Im Biopsiematerial wurde die hepatische und intestinale Genexpression von FXR Aktivierung und Faktoren der Darmbarriere bestimmt.

Resultate Serum-GS und Serum-FGF19 korrelierten signifikant (r_s=0.461, p<0.001), und waren bei dekompensierter Zirrhose (dACLD) vs. kompensierter Zirrhose (cACLD) erhöht. Die hepatische SHP Expression war bei ACLD–hinweisend auf verminderte FXR Aktivierung in der Leber–reduziert (relative Expression vs. gesunde Kontrollen; cACLD: 0.08±0.01, dACLD: 0.27±0.05; p<0.001), während SHP Expression im Ileum bei ACLD und Leber-gesunden Kontrollen nicht signifikant unterschiedlich war. Bei ACLD PatientInnen korrelierte die FGF19 Genexpression im Ileum nicht mit Serum-FGF19. Serum-FGF19 (r_s=-0.452, p=0.001) und GS (r_s=-0.345, p=0.009) zeigten eine negative Korrelation mit der hepatischen CYP7A1 Expression, aber nicht mit hepatischer SHP oder CYP8B1 Expression, was darauf hinweist, dass die Regulation der GS Synthese bei ACLD primär von FGF19 abhängig ist.Die Genexpression der Darmbarriereproteine Zonula occludens-1 (ZO-1), Occludin und Alpha-5-Defensin (DEFA5) korrelierte mit der intestinalen SHP Expression, es war bei Patienten mit ACLD jedoch nur die Alpha-5-Defensin Expression im Vergleich zu Kontrollen signifikant erniedrigt (cACLD: 0.25±0.09, dACLD: 0.35±0.10; p=0.014).

Diskussion Bei PatientInnen mit ACLD liegt eine Dysregulation der hepatischen FXR Signalwege vor. Die intestinale FXR Aktivierung und FGF19-abhängige Suppression der hepatischen GS Synthese waren bei PatientInnen mit ACLD erhalten. Diese Ergebnisse sollten beim Einsatz von FXR-FGF19-abhängigen Therapiekonzepten bei PatientInnen mit ACLD berücksichtigt werden.

Publication History

Article published online:
26 August 2022