Die Rolle von ISG15 und USP18 im Pankreaskarzinom–Untersuchung der murinen Tumor- Stammzellen und Metastasierung

Das duktale Pankreaskarzinom (PDAC) ist eines der bösartigsten Karzinome in der westlichen Bevölkerung, wobei die Mortalitätsrate annähernd der Inzidenzrate entspricht. Charakteristisch sind das aggressive Wachstum, die frühe und massive Metastasierung, die Therapieresistenz und das häufige Rezidiv, welche diese Krankheit in den meisten Fällen nicht oder nur sehr bedingt heilbar machen.

Eine bedeutende Rolle bei Tumorentstehung und Progress spielen Tumorstammzellen (CSCs). Diese Subpopulation weist einige stammzellähnliche Eigenschaften auf, wie z.B. ein unbegrenztes Proliferations- und Selbsterneuerungs-Potential. Zudem wurde bei CSCs eine hohe metabolische Plastizität nachgewiesen, welche diese u.a. durch die Regulation von ISG15 erlangen.

ISG15 ist ein ubiquitin-ähnlicher Faktor und ist wichtig für die Stabilität und den Abbau von Proteinen. Dazu kann ISG15 stammzellähnliche Eigenschaften in CSCs stimulieren. ISG15 und dessen konjugierende Enzyme sind Interferon-Response Gene, welche durch die Bindung von IFN1 an entsprechende Rezeptoren aktiviert werden.

USP18 wirkt gegensätzlich zu ISG15, indem es die ISGylierung von Proteinen entfernt. USP18 ist an der Regulierung der IFN1-Entzündungsreaktion beteiligt und ist für das zelluläre Gleichgewicht von ISG15-konjugierten Proteinen notwendig.

Ziel dieser Studie ist es, die Rolle von ISG15 und USP18 in Entstehung, Progress und Metastasierung des Pankreaskarzinoms genauer zu untersuchen.

Für diese Studie wurden genetisch veränderte Mäuse mit spezifischem ISG15 oder USP18 Knockout generiert. Weiterhin wurden histologische Untersuchungen des Pankreasgewebes und IHC Färbungen (AlcianBlue, Ki67, Ck19, YM1) durchgeführt. Aus den Wildtyp- sowie Knockout Mäusen wurden primäre Tumorzelllinien etabliert, um die Plastizität der Tumorzellen mittels Stammzell- und Migrations-Assays, sowie Genexpressions- und Durchflusszytometrie-Analysen zu untersuchen.

Durch histologische Untersuchungen konnten wir ein reduziertes Pankreaskarzinomwachstum sowie eine Veränderung des Microenvironments in ISG15 und USP18 Knockout Mäusen verschiedenen Alters nachweisen. Außerdem sind ISG15 und USP18 in die Regulation von Stammzelleigenschaften sowie die Regulation der Migration involviert. Auch auf die zelluläre Plastizität haben ISG15 und USP18 einen bedeutenden Einfluss.

Unsere Ergebnisse weisen somit auf eine bedeutende Rolle von ISG15 und USP18 für das Fortschreiten von PDAC und die Förderung von stammzellähnlichen Eigenschaften hin.

Publication History

Article published online:
19 August 2022