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Der Klinikarzt 2016; 45(12): 642
DOI: 10.1055/s-0042-122851
Forum der Industrie
© Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York

Mittelschwerer bis schwerer aktiver Morbus Crohn

Ustekinumab erhält EU-Zulassung
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Publication Date:
30 December 2016 (online)

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Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat die Marktzulassung des rein humanen, monoklonalen Antikörpers Ustekinumab (Stelara®) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn genehmigt, die unzureichend oder nicht mehr auf konventionelle oder Anti-Tumor-Nekrosefaktor (TNF)-α-Therapien angesprochen haben, diese nicht vertragen haben oder bei denen diese kontraindiziert sind [1]. Es ist das erste Biologikum in der Morbus Crohn-Therapie, das die Interleukine (IL)-12 und -23 als Ziel hat - diese werden als Schlüsselmoleküle der Entzündungsreaktion bei Morbus Crohn angenommen.

Zulassung aufgrund von 3 Phase-III-Studien

Die Zulassung der EMA stützt sich auf die Ergebnisse von 3 Phase-III-Studien, die ca. 1400 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn eingeschlossen haben [2], [3], [4].

UNITI-1: Es wurden signifikant höhere Raten klinischen Ansprechens in Woche 6 unter Therapie mit der empfohlenen Ustekinumab-Dosis im Vergleich zur Placebo-Gruppe (p = 0,003) bei Patienten erreicht, die unzureichend oder nicht auf eine Anti-TNFα-Therapie angesprochen haben [2]. Das klinische Ansprechen wurde definiert als eine Reduktion des Baseline Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) Scores um mindestens 100 Punkte oder Erreichen der klinischen Remission (definiert als CDAI < 150). In Woche 8 waren die Raten der wichtigsten sekundären Endpunkte eines klinischen Ansprechens und einer klinischen Remission ebenfalls signifikant höher unter Patienten mit einer intravenösen (i.v.) Ustekinumab-Therapie als unter Placebo-behandelten Patienten (je p < 0,001) [2].

UNITI-2: Das klinische Ansprechen bei Patienten, die zuvor unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben, wurde in einem signifikant größeren Anteil in Woche 6 bei Patienten in der Induktionstherapie mit der empfohlenen Ustekinumab-Dosis im Vergleich zu Placebo (p < 0,001) erreicht. Die Patientenanteile bei den sekundären Endpunkten klinisches Ansprechen und klinische Remission in Woche 8 waren in den Ustekinumab-Gruppen auch signifikant höher (je p < 0,001) [3].

IM-UNITI: Die Erhaltungsstudie schloss Morbus Crohn-Patienten ein, die in Woche 8 nach einer i.v.-Infusion von Ustekinumab innerhalb der Phase-III-Induktionsstudien UNITI-1 und UNITI-2 ein klinisches Ansprechen erreicht hatten. Ein signifikant größerer Anteil an Patienten erreichte nach einer subkutanen Gabe entweder über alle 8 Wochen (Q8W) oder über alle 12 Wochen (Q12W) eine klinische Remission in Woche 44 im Vergleich zu Placebo (p = 0,005 bzw. p = 0,040). Auch das klinische Ansprechen war in Woche 44 in beiden Regimen signifikant größer im Vergleich zu Placebo. Weitere sekundäre Endpunkte: Eine klinische Remission in Woche 44 bei Patienten, mit klinischer Remission bereits bei Einschluss in die Studie und mit einer Remission ohne gleichzeitige Gabe eines Kortikosteroids, erreichten eine signifikant höhere Anzahl unter Ustekinumab-Erhaltungstherapie alle 8 Wochen im Vergleich zu Placebo (p < 0,01) [4].


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Gutes Verträglichkeitsprofil bestätigt

Ustekinumab wurde allgemein gut in den Induktions- und Erhaltungstherapiestudien vertragen und sie bestätigten das gute Verträglichkeitsprofil über 5 Jahre bei Psoriasis [5], [6] und 2 Jahre bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis [7]. Während der 8-wöchigen Induktions- und 44-wöchigen Erhaltungsphase, was insgesamt einer 1-jährigen Therapie entspricht, waren die häufigsten Nebenwirkungen Magen-Darm-Beschwerden, wie Bauchschmerzen und Durchfall, und Infektionen, von denen Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege die häufigsten waren. Auch schwerwiegende Nebenwirkungen waren numerisch nicht häufiger vs. Placebo (9,9 bzw. 12,1 vs. 15 % bei je Ustekinumab 90 mg s. c. Q8W, Ustekinumab 90 mg s. c. Q12W und Placebo). Todesfälle oder schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse wurden in der placebokontrollierten Phase unter Ustekinumab nicht beobachtet. Für je einen Patienten aus der Placebo- und der Ustekinumab 90 mg s. c. Q8W-Gruppe wurde eine maligne Erkrankung beobachtet [8].

Die empfohlene Dosierung für Ustekinumab ist eine Induktionstherapie mit einmalig etwa 6 mg/kg Körpergewicht i.v., die Erhaltungstherapie erfolgt 8 Wochen später mit 90 mg s. c.. Empfohlen wird die Anwendung von Ustekinumab alle 12 Wochen. Bei unzureichendem Ansprechen 8 Wochen nach der ersten Injektion oder Verlust des Ansprechens bei einer Dosierung alle 12 Wochen kann Ustekinumab alternativ alle 8 Wochen verabreicht werden [9].

Die Marktzulassung folgt der am 15. September 2016 erfolgten Empfehlung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA [10]. Die Zulassung ermöglicht den Markteintritt für Ustekinumab in allen 28 Mitgliedstaaten der Europäischen Union sowie den Ländern des Europäischen Wirtschaftsraums (Norwegen, Island und Liechtenstein). Ustekinumab hat im September 2016 ebenfalls die Zulassung der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung des mittelschweren bis schweren aktiven Morbus Crohn für erwachsene Patienten erhalten [11].

Quelle: Presseinformation der Janssen-Cilag GmbH, Neuss.


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