Hepatozelluläres Karzinom

Die Einführung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) war ein Wendepunkt in der Onkologie und Hämatologie. Einer der Pioniere in der zielgerichteten Behandlung mit TKIs war Sorafenib (Nexavar^®), dem bei einer Pressekonferenz im Rahmen des DÖSGHO ein bestehender Stellenwert zugesprochen wurde.

Tyrosinkinase-Inhibitoren als feste Größe in der Tumortherapie

Die Erkenntnis, dass fehlgesteuerte intrazelluläre Signalwege bei der Entstehung von Tumoren eine wichtige Rolle spielen, führte vor mehr als 20 Jahren zur Entwicklung der ersten Tyrosinkinase-Inhibitoren. Wie Dr. Friedrich Overkamp, Hamburg, erklärte, ermöglichen diese Hemmstoffe im Gegensatz zu Zytostatika eine zielgerichtete Therapie und erwiesen sich häufig als deutlich wirksamer. Mittlerweile wurde eine Vielzahl von TKI zugelassen, die bei einer Reihe von Tumorentitäten deutliche Verbesserungen oder erstmals eine wirksame Behandlung ermöglicht haben. Dabei zeichnet sich ab, dass nur Patienten mit einer bestimmten Mutation von einem speziellen TKI profitieren, während bei einer anderen Mutation die Behandlung mit einem anderen TKI Voreile bietet. Hinzu kommt nach Overkamp, dass Tumoren, die gegen einen TKI resistent geworden sind, auf einen anderen wieder ansprechen können, sodass die Verfügbarkeit einer Vielzahl dieser Wirkstoffe für die Sequenztherapie von Vorteil ist.

Sorafenib: Höchste Evidenz beim hepatozellulären Karzinom

In der Behandlung des heptozellulären Karzinoms (HCC) ist Sorafenib die einzige derzeit zugelassene systemische Therapie. Laut Empfehlungen sowohl der deutschen S3-Leitlinie [1] als auch der Leitlinie der EASL [2] sollte Sorafenib bei Patienten mit erhaltener Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A) und Fernmetastasen (BCLC C) oder im intermediären Stadium (BCLC B), wenn der Tumor nicht lokoregionär kontrolliert werden kann, angeboten werden, erläutert Prof. Dr. Peter Galle, Mainz.

Die Evidenz für die Sorafenib-Behandlung kommt aus 2 Phase-III-Studien und 3 nicht-interventionellen Studien. Die beiden Phase-III-Studien SHARP [3] und Asia-Pacific [4] zeigten mit insgesamt 828 Studienteilnehmern einen signifikanten und klinisch relevanten Überlebensvorteil für Patienten unter Sorafenib-Therapie gegenüber Placebo. Das mediane Gesamtüberleben wurde in der SHARP-Studie von 7,9 Monaten unter Placebo auf 10,7 Monate verlängert (HR = 0,69; p = 0,00058). Die Asia-Pacific-Studie bestätigte das Ergebnis mit einer signifikanten Verlängerung des medianen OS von 4,2 auf 6,5 Monate (HR = 0,68; p = 0,014).

Dass sich die Daten der klinischen Studien auch in den praktischen Alltag übersetzen lassen, konnte mit den nicht-interventionellen Studien SOFIA für Italien [5], der INSIGHT für Deutschland und Österreich [6] sowie der globalen GIDEON-Studie [7] gezeigt werden. Das mediane OS betrug bei Patienten im Stadium BCLC C zwischen 8,4 und 13,6 Monate, wobei Patienten mit Child-Pugh A in der INSIGHT-Studie median 16,8 Monate überlebten.

Zulassungen für weitere Indikationen folgten

Prof. Dr. Bernd Riedl, Wuppertal, erläutert, dass die Zulassung von Nexavar^® als erstes Onkologiepräparat von Bayer ein Meilenstein für das Unternehmen war. Die Entwicklung von Sorafenib begann Ende 1995. Ziel war es, Wirkstoffe zu entwickeln, die Moleküle der Ras-Signaltransduktionskaskade inhibieren konnten, deren konstitutive Aktivierung bei der Entstehung verschiedener Tumoren eine Rolle spielt. Aus mehr als 200 000 Verbindungen stellte sich als vielversprechendste Verbindung BAY-27-9927 heraus, dessen Leitstruktur durch chemische Modifikation weiter optimiert wurde. Als erster Vertreter der Diphylharnstoffe, einer neuen Klasse der Kinase-Inhibitoren, hemmt Sorafenib verschiedene Kinasen wie die Raf-Kinase, VEGFR-1-3, PDGFR-β, KIT, FLT-3 und RET, die an der Proliferation von Krebszellen und der Angiogenese von Tumoren beteiligt sind. In einer klinischen Phase-I-Studie ergaben sich erste Hinweise auf eine Wirksamkeit gegenüber Tumoren von Niere und Leber. 2006 erfolgte die Zulassung beim fortgeschrittenen RCC und 2007 beim HCC. Seit Mai 2014 ist Sorafenib zudem Standardtherapie bei bestimmten Formen des metastasierten Schilddrüsenkarzinoms. Auch heute noch, mehr als 10 Jahre nach der Markteinführung, wird das Produkt in den bestehenden Indikationen und darüber hinaus getestet.

Quelle: Bericht von Dr. Ine Schmale, Westerburg, und Presseinformation zur Pressekonferenz „Sorafenib - Pionier in der Therapie fortgeschrittener Tumoren mit hohem Stellenwert im Behandlungsalltag“, im Rahmen DÖSGHO-Jahrestagung am 14. Oktober 2016 in Leipzig. Veranstalter: Bayer Vital GmbH.

• Literatur

• 1 Leitlinienprogramm Onkologie der AWMF
• 1 EASL-EORTC J Hepatol 2012; 56: 908-843
• 1 Llovet JM et al N Engl J Med. 2008; 359: 378-390
• 1 Cheng AL et al Lancet Oncol. 2009; 10: 25-34
• 1 Ivarone M et al Hepatology. 2011; 54: 2055-2063
• 1 Ganten TM et al Ann Oncol. 2014; 25: 728P
• 1 Marrero J et al J Clin Oncol. 2013 31. Abstr. 4126