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DOI: 10.1055/s-0042-121903
GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) 2017
Publication History
Publication Date:
23 January 2017 (online)
- Die Definition der COPD wurde geändert
- Änderung der Schweregradeinteilung
- Behandlungsmethoden bei COPD
- Management der stabilen COPD-Patienten
- Management der Exazerbationen
- Komorbiditäten
Die GOLD-Initiative hat zum Welt-COPD-Tag am 16. November 2016 ihren 2017 Report in Philadelphia veröffentlicht [1]. Das neue GOLD-Konsensus-Dokument, erstellt auf der Grundlage der Analyse der neuesten Literatur, soll nach dem Willen der Autoren weltweit als Grundlage für nationale Leitlinien zur Diagnose, Therapie und Prävention der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) dienen. Das erste GOLD-Dokument wurde 2001 erstellt und 2011 grundlegend revidiert. In den Folgejahren sind Ergänzungen publiziert worden. 2017 erfolgte erneut eine größere Revision, diese betrifft vorwiegend die Schweregradeinteilung „ABCD“. Die nachfolgende kurze Zusammenfassung der Änderungen und Neuigkeiten bezieht sich auf die wichtigsten Punkte und erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Die Definition der COPD wurde geändert
COPD ist eine weitverbreitete vorbeugungs- und behandlungsfähige Erkrankung, die durch persistierende respiratorische Symptome und Limitation charakterisiert wird. Ihre Ursache sind Veränderungen der Atemwege und der Alveolen, ausgelöst durch Exposition mit schädlichen Partikeln oder Gasen.
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Änderung der Schweregradeinteilung
Die bisherige Einschätzung der Schweregrade der Obstruktion erfolgt weiterhin nach dem FEV1 als leicht, mäßig, schwer und sehr schwer entsprechend dem Prozentsatz des FEV1 vom jeweiligen Sollwert, gemessen nach einer Bronchodilatation. Auch die Definition der Obstruktion ist bei der altersunabhängig festgelegten FEV1/FVC Ratio von < 0,7 geblieben. Die untere Normgrenze (LLN, lower limit of normal) kann alternativ genützt werden, wurde aber in die Tabellen nicht eingearbeitet.
Die neue Bewertung der COPD erfolgt weiterhin nach dem 2011 erstmals beschriebenen ABCD-Schema, das sich jetzt aber nur noch über die Symptome und die Exazerbationshäufigkeit in der Vergangenheit orientiert. Der bis 2016 ebenfalls berücksichtigte FEV1-Wert ist nun von der Bewertung entkoppelt worden. Die Spirometrie wird zur Diagnosestellung, zur Schweregradeinteilung und zur Einschätzung der Prognose verlangt. Es werden jährliche spirometrische Kontrollen vorgeschlagen.
Die Symptome sollen mittels validierter Fragebögen mMRC (modified Medical Research Council) (für Dyspnoe) oder besser mit dem CAT (COPD assessment test) gemessen werden.
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FEV1/FVC < 70 % |
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GOLD 1 |
leicht |
≥80% |
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GOLD 2 |
mäßiggradig |
≥50-<80% |
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GOLD 3 |
schwer |
≥30-<50% |
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GOLD 4 |
sehr schwer |
<30% |
Neben der Spirometrie werden weitere, weltweit nicht gleichermaßen verfügbare Untersuchungsmethoden wie CT, Messung der Diffusionskapazität, Blutgasanalyse und Belastungstests sowie Messung der körperlichen Aktivität kurz dargestellt und bewertet.
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Behandlungsmethoden bei COPD
Dieses Kapitel wurde umfangreich revidiert, ergänzt und die Behandlungsmodalitäten neu bewertet.
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Hinsichtlich der Pharmakotherapie ([Abb. 2]) werden die relevanten Medikamente LABA (long acting beta agonist), LAMA (long acting muscarinic antagonist), Phosphodiesterase (PDE)-Antagonisten (Theophyllin bzw. Roflumilast als selektive PDE4 Antagonist) und Fixkombinationen von LABA und ICS (inhalatives Kortikosteroid) bzw. LABA und LAMA aufgeführt und ihre Wirkungen auf FEV1, Symptome und Exazerbationen sowie Nebenwirkungen dargestellt. ICS ist ausschließlich in einer Kombinationstherapie mit LABA oder als Triple Therapie (mit LABA und LAMA) empfohlen; auf das unklare Dosis-Wirkungsverhältnis und auf die Pneumoniegefahr bei schwerer COPD wird hingewiesen. Die Wertigkeit der Triple Therapie gegenüber LABA/LAMA wird nicht endgültig beurteilt. Neben ICS haben Langzeittherapien mit Azithromycin und Erythromycin als zusätzliche antiinflammatorische Therapien die höchste Evidenz Simvastatin wirkt nicht als Exazerbationsprophylaxe.
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Inhalatoren: Auf die Problematik der Versorgung, Training und Kontrolle der Benützung der Inhalatoren wird ausführlich eingegangen.
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Rehabilitation: Die optimale Dauer wird mit 6–8 Wochen beschrieben. Rehabilitation ist am besten wirksam bei mittelschwerer und schwerer Obstruktion. Auch hyperkapnische Patienten profitieren. Die wichtigsten Effekte beziehen sich auf die Atemnot, Lebensqualität und körperliche Belastbarkeit. Die Direktverlegung von Patienten, die wegen einer Exazerbation stationär behandelt werden, erhöhe – laut einer zitierten Studie – die Mortalität.
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Patientenschulung („education and self-management“) senkt Krankenhauseinweisungen und bessert die Lebensqualität. Eine Metaanalyse zerstreute Zweifel über eine durch self-management angeblich erhöhte Mortalität.
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„Telehealth“ hat bislang keine Vorteile zeigen können.
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Palliative care mit Symptomkontrolle (Atemnot) und Hospizen sind integraler Bestandteil der COPD-Therapie.
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Sauerstofftherapie wird nur für Patienten mit schwerer Ruhehypoxie zur Verlängerung der Lebenserwartung empfohlen; nicht jedoch für mäßig hypoxämische Patienten.
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Nicht invasive Beatmung (NIV, noninvasive ventilation) wird ohne Vorbehalt für die akute Exazerbation empfohlen; für Patienten mit chronisch ventilatorischer Insuffizienz lägen keine einheitlichen Daten vor.
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Chirurgische Lungenvolumenreduktion, Bullektomie und Lungentransplantation werden kurz dargestellt.
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Bronchoskopische Volumenreduktion mit Ventilen und Coils wird für ausgewählte Patienten mit Emphysem empfohlen. Es gibt Grad B-Evidenz für eine Besserung der Lebensqualität, des 6-Minuten-Gehtests und der FEV1.
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Management der stabilen COPD-Patienten
Es wird eine personalisierte Behandlung – sowohl mit pharmakologischen als auch mit nicht-pharmakologischen Methoden – vorgeschlagen. Jeder Patient sollte individuell anhand seiner Symptome und seines Exazerbationsrisikos behandelt werden. Die individuellen Empfehlungen basieren naturgemäß nur teilweise auf Ergebnissen aus randomisierten kontrollierten Studien. Eine kontinuierliche Evaluierung der Risikofaktoren (z. B. Rauchen), der Wirkung und Nebenwirkungen der Medikamente, der Progression der Erkrankung und der Komorbiditäten wird empfohlen.
1. Pharmakologische Behandlung
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Bei symptomatischen Patienten werden langwirksame Bronchodilatatoren als Monotherapie empfohlen. Falls unter Monotherapie die Atemnot persistiert, wird die Eskalation zur dualen Bronchodilatation empfohlen (Evidenzgrad A); Theophyllin wird nicht mehr empfohlen.
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Für Patienten, die unter langwirksamen Bronchodilatatoren häufig exazerbieren, wird eine antiinflammatorische Therapie mit ICS/LABA oder die Triple Therapie empfohlen (Evidenzgrad A).
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Roflumilast wird als add on Therapie bei Bronchitispatienten mit schwerer und sehr schwerer Obstruktion mit Evidenzgrad B empfohlen.
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Bei Exrauchern sollen bei anhaltenden Exazerbationen add on Makrolide erwogen werden (Evidenzgrad B).
Das neue Stufentherapieschema wurde den Stufen A, B, C und D angepasst.
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2. Non-pharmakologische Behandlung
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Für alle Stufen der COPD (A–D) werden Raucherentwöhnung (ggf. auch mit pharmakologischer Unterstützung), die Grippe und Pneumokokkenimpfung sowie physische Aktivität empfohlen; für B–D-Patienten zusätzlich die Rehabilitation, wobei die Programme sich an den Möglichkeiten und Präferenzen des Patienten, die Impfungen an den lokalen Impfempfehlungen orientieren sollten. Bei untergewichtigen Patienten wird eine Nahrungssupplementation empfohlen.
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Individuelle Sauerstofftherapieempfehlung: Bei pO2 < 55 mmHg (8 kPa)(bei Rechtsherzinsuffizienz <60 mmHg, 8,5 kPa) bzw. Sättigung < 88 %. Kontrolle nach 2–3 Monaten unter Raumluftatmung erforderlich, ob die Sauerstofftherapie noch notwendig ist. Obwohl bei Patienten mit leichter Ruhehypoxämie (SaO2 88–92 %) oder Entsättigung unter Belastung generell keine Langzeit-Sauerstofftherapie empfohlen wird, sollte eine individuelle Entscheidung bei diesen Patienten erfolgen.
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Management der Exazerbationen
Die Definition hat sich inhaltlich nicht geändert: akute Verschlechterung der respiratorischen Symptome, die eine zusätzliche Behandlung erforderlich machen:
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leichte Exazerbation: zusätzliche Behandlung mit kurzwirksamen Bronchodilatatoren
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mittelgradige Exazerbation: zusätzlich Antibiotika und/oder Kortikosteroide
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schwere Exazerbation: Hospitalisierung oder Behandlung in der Notfallaufnahme. Sie kann zu akutem respiratorischen Versagen führen.
Vorläufige Erkenntnisse aus der Literatur ergeben, dass Exazerbationen häufig mit einer Eosinophilie im Sputum oder im Blut einhergehen. Diese Exazerbationen sprechen am ehesten auf Steroide an.
Die pharmakotherapeutischen Empfehlungen (verstärkt kurz wirksame Bronchodilatatoren, 40 mg orales Prednisolon für 5 Tage, Antibiotika bei 2 oder 3 positiven Anthonisen Kriterien: erhöhte Sputummenge- oder Purulenz, vermehrt Atemnot) hat sich gegenüber den früheren GOLD Versionen nicht geändert. Theophyllin wird wegen dessen Nebenwirkungen nicht mehr empfohlen (neu). Eine akute Sauerstofftherapie wird unter Kontrolle der Blutgaswerte empfohlen.
Die Aufnahmeempfehlung und Behandlung auf der Intensivstation blieb weitgehend unverändert: schwere Dyspnoe, progressive Hypoxie/Hyperkapnie, Verwirrtheit, Kreislauf-Instabilität, Indikation zur invasiven Beatmung.
Neu ist die ausführliche Tabelle für die Entlassungskriterien und Kontrolluntersuchungen, die nach jeder Exazerbation erforderlich sind.
Folgende Interventionen werden zur Reduktion der Exazerbationen empfohlen.
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Komorbiditäten
Komorbiditäten können in kausalem Zusammenhang mit der COPD stehen, wenn sie auf die gleiche Noxe zurückzuführen sind wie maligne Lungentumoren, kardiovaskuläre Erkrankungen, Osteoporose oder sie können die assoziierte Erkrankung verschlechtern. Komorbiditäten bestimmen und verändern teilweise die Symptomatik der COPD und die Differenzialdiagnose kann schwierig sein.
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Zu den häufigsten assoziierten kardiovaskulären Erkrankungen gehören die Herzinsuffizienz, die koronare Herzkrankheit, Arrhythmien, die periphere arterielle Verschlusskrankheit und die Hypertonie. All diese Erkrankungen sollen generell nach den entsprechenden Leitlinien und die COPD ebenfalls unverändert behandelt werden.
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Bei Osteoporose ist die Minimierung der (systemischen) Steroidtherapie besonders wichtig. Die Wirkung inhalativer Kortikosteroide auf die Osteoporose ist unklar.
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Depression und Panikstörungen sind häufige Komorbiditäten, besonders bei Frauen. Die Behandlung der COPD und der Komorbidität sollte nicht geändert werden.
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Maligne Lungentumoren sind häufig bei COPD. Ein CT-Screening wird in den USA für Patienten zwischen dem 55. und 74. Lebensjahr empfohlen, die mehr als 30 pack-years geraucht und vor weniger als 15 Jahren aufgehört haben.
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Bronchiektasen werden mit zunehmender CT-Diagnostik immer häufiger entdeckt. Eine prolongierte antibiotische Therapie der Exazerbationen könnte bei Bronchiektasen erforderlich sein.
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Obstruktives Schlafapnoesyndrom: COPD verschlechtert die Hypoxämie, kardiale Arrhythmien und die Neigung zur pulmonalen Hypertonie.
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COPD bei Multimorbidität: generell keine Änderung der COPD-Behandlungsempfehlung.
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Die GOLD-Initiative publizierte erstmals im Jahre 2001 einen Konsensus-Report für die Diagnose und Behandlung von COPD. Eine umfassende Analyse der damaligen Literatur führte zu einem schweregradorientierten Konsensus-Stufenschema. Die Schweregradeinteilung (Tab. 1) basierte auf der FEV1 mit Ausnahme von Grad III. Hier wurde bei einer FEV1 zwischen 30–50 % vom Soll bereits „schwer“ angenommen, wenn eine Rechtsherzinsuffizienz oder Hypoxämie bestanden. Für die einzelnen Schweregrade wurden konkrete medikamentöse und nicht-pharmakologische Therapieempfehlungen ausgesprochen. Später wurde der Schweregrad 0 abgeschafft und die sonstige Einteilung in Schweregrade 1–4 umbenannt.
Tab. 1 Schweregradeinteilung der COPD GOLD 2001.
0 – „at risk“ (Raucher mit Husten und Auswurf aber normaler Spirometrie)
I – leicht FEV1 > 80%
IIa – mittelschwer FEV1 79–50 %
IIb – mittelschwer FEV1 49–30 %
II – schwer FEV1 < 30 %
Mit anderen Worten: Das postbronchodilatatorisch gemessene FEV1 entschied allein über die Therapie. Dieses Vorgehen war einfach, computergerecht und übersichtlich, aber keinesfalls Evidenz basiert. In späteren Jahren wurden viele randomisierte, kontrollierte Zulassungsstudien (RCT’s) nach diesem Schema durchgeführt und unterfütterten es in gewisser Weise nachträglich und teilweise mit Evidenz. Deshalb nur teilweise, weil die entsprechenden Medikamente nur für die vorgeschlagenen, nicht aber die anderen Schweregrade geprüft worden sind.
Bis zum Jahre 2011 blieb diese Empfehlung im Wesentlichen unverändert, bis man feststellen musste, dass das FEV1 zwar ein wichtiger und mittlerweile bestens untersuchter Parameter ist, aber keinesfalls der einzige Parameter, der den Schweregrad der COPD bestimmt. Als leicht erfassbare Determinanten der Schwere der Erkrankung wurden neben dem FEV1 die Symptome (und die dadurch bedingte Einschränkung der Lebensqualität, QOL) und das – bereits 2001 beschriebene Risiko zukünftiger Exazerbationen berücksichtigt. Das war die Geburtsstunde der multidimensionalen Bewertung der COPD nach dem ABCD-Schema [1]. Den Gruppen A und B wurden Patienten mit wenig Exazerbationen, C und D mit häufigen Exazerbationen zugeordnet, während A- und C-Patienten wenige, B- und D-Patienten viele Symptome hatten. Allerdings wurde auch die Lungenfunktion in diese Bewertung eingezogen. Es war bekannt, dass Patienten mit niedrigem FEV1 eher zu Exazerbation neigen [2, 3], wenngleich diese negative Korrelation schwach war. So wurden Patienten mit einem FEV1-Wert < 50 % selbst dann den Gruppen mit hohem Exazerbationsrisiko (C oder D) zugeordnet, wenn sie anamnestisch keine Exazerbationen gehabt haben. Wie früher der Schweregrad der Obstruktion, gemessen am FEV1, bestimmte jetzt die Zuordnung zu den ABCD-Gruppen die Therapieempfehlung. In zahlreichen seither durchgeführten Kohortenstudien wurde gezeigt, dass mehr als zwei Drittel der C- und D-Patienten wegen ihrer niedrigen FEV1 der „Exazerbationsgruppe“ zugeordnet worden sind [4]. In einem RCT mit 2485 Patienten mit einem durchschnittlichem FEV1-Wert von 0,98 L entsprechend 34 % vom Soll war die Exazerbationsrate weit unter 1/Jahr [5]. Laut GOLD 2011 sollten solche Patienten dann mit Medikamenten (vornehmlich ICS-haltige Kombinationen) behandelt werden, deren Hauptwirkung die Senkung des (ohnehin niedrigen) Exazerbationsrisikos ist. In einer Deutschen „real life Kohorte („DACCORD“) hatten nur 25,9 % von 5924 Patienten überhaupt Exazerbationen während eines Jahres gehabt [6].
Dieser „Geburtsfehler der ABCD-Klassifikation wird im neuen GOLD 2017-Dokument ausgemerzt: Die FEV1 bestimmt den Grad der Obstruktion und ist ein wertvoller Hinweis auf die Prognose. Wiederholte Messungen können die Progression, die, wie wir es heute wissen [7], kein obligates Merkmal der COPD ist, anzeigen. Das FEV1 allein hat aber einen schwachen individuellen Voraussagewert für Exazerbationen.
Die mit der ABCD-Klassifikation 2011 verbundene Pharmakotherapieempfehlung war somit nicht nur durch die Fehlklassifikation von stark obstruktiven, aber nicht exazerbierenden Patienten belastet. Sie war auch unübersichtlich, um nicht zu sagen, verwirrend, besonders schwierig für die Allgemeinärzte. Sie gab wenig Anleitung für die Verordnung der in großer Anzahl auf dem Markt erschienenen neuen Einzelsubstanzen und Kombinationen. Insbesondere fehlte eine Stufentherapie mit Eskalation und Deeskalation der medikamentösen Therapie [8].
GOLD 2017 hat dieses Problem mit einem neuen Stufenschema gelöst. Dieses Stufenschema basiert nicht mehr an dem Schweregrad der Obstruktion, sondern an der jetzt bereinigten ABCD-Klassifikation. Es berücksichtigt die patientenrelevanten Gesichtspunkte, die behandelt werden sollen: die Symptome und das tatsächliche Exazerbationsrisiko. Das neue Stufenschema (s. Abb. 2 aus dem Hot Topic) wurde für alle COPD-Gruppen von A bis D getrennt erarbeitet. Die Empfehlungen sind schlüssig, aber – wie bisher – nicht immer Evidenz basiert. Der Grad der Obstruktion nach FEV1 fließt in die Pharmakotherapieempfehlung nicht mehr hinein. Es ist für den deutschen Leser gewöhnungsbedürftig und es wird unter den Pneumologen heftige Diskussionen auslösen. Zu bedenken ist, dass die FEV1 orientierte bisherige Therapieempfehlung ebenfalls nicht Evidenz basiert war. Es wird auch darauf hingewiesen, dass bei Diskrepanzen zwischen dem Grad der Obstruktion und Intensität der Beschwerden differenzialdiagnostische Überlegungen anzustellen seien. Zum Beispiel bei einer nur leichten Obstruktion mit starker Atemnot könnte auch eine Linksherzinsuffizienz dahinterstecken. Der Autor hätte sich ein einfacheres Stufenschema gewünscht mit dem obigen allgemeinen Hinweis auf die Lungenfunktion: Schließlich sind nur vier verschiedene Medikamente (LABA, LAMA, ICS und Roflumilast) in dieses Stufenschema einzuordnen.
Es ist für die klinische Praxis sehr wichtig, dass die personalisierte Therapieverordnung unterstützt wird. Der stark symptomatische Patient soll mit Bronchodilatatoren behandelt werden, der häufig exazerbierende Patient hat noch weitere Optionen.
Nach diesen zentralen Kommentaren sollten noch einige weitere Punkte kommentiert werden.
Die spirometrische Diagnose der Obstruktion wird an der FEV1/FVC-Ratio < 0,7 festgesetzt. Zwar wird LLN als Alternative angeboten, aber nur im Text. Auf den Abbildungen, die den meisten Ärzten zugänglich sind. fehlt der Hinweis auf LLN. Die Mittelwerte für FEV1/FVC sind breit gestreut und eine Ratio weit unter 0,7, fast bis 0,6, liegt bei über 60-jährigen Frauen und Männern noch oberhalb der unteren Normgrenze LLN. Dadurch werden in Grenzfällen Gesunde als obstruktiv diagnostiziert. Es ist andererseits glaubwürdig dargestellt, dass nur präbronchodilatatorisch gemessene LLN-Werte zur Verfügung stehen, die keine exakte Einschätzung erlauben, in welchem Maße die COPD bei älteren Menschen mit der postbronchodilatatorisch gemessenen Ratio <0,7 überdiagnostiziert wird. Die Überdiagnose war in den vergangenen Jahren, seit der Publikation der GLI-Sollwerte [9] vehement diskutiert worden [10, 11]. Die Schweregradeinteilung der Obstruktion anhand der neuen GLI-Sollwerte [9, 10] ist nach GOLD nicht möglich: Es gibt nur präbronchodilatatorisch gemessene – und besonders im Alter niedrige – LLN-Werte.
Die Feststellung ist interessant, dass ein Lungenemphysem auch ohne spirometrisch messbare Obstruktion auftreten kann (sollte man dann immer noch von COPD sprechen?). Des Weiteren: Ein COPD-Exazerbation ähnliches Krankheitsbild wird bei solchen Patienten und bei der chronischen, nicht obstruktiven Bronchitis ebenfalls beschrieben.
Das Statement aus früheren Jahren, dass die LABA/LAMA-Kombination das FEV1 gegenüber der Monotherapie zwar bessert, aber das PRO (patient reported outcome, wie QOL oder Exazerbationshäufigkeit) nicht, wurde im Licht der seither publizierten neueren Studien revidiert.
Der neue Text ist an manchen Stellen inkonsequent. So wird ICS „… in patients with moderate to very severe COPD and exacerbations …“ empfohlen, obwohl grundsätzlich die Klassifikation mittelgradig bis sehr schwer nicht auf die COPD, sondern nur auf den Grad der Obstruktion bezogen werden sollte.
Es ist auch festzustellen, dass die im GOLD-Dokument gegebenen Empfehlungen zur Rehabilitation der hiesigen Praxis und Bestimmungen nicht entsprechen: So wird dort die optimale Rehabilitationsdauer mit 6–8 Wochen angegeben, bei uns sind es in der Regel drei Wochen. Wahrscheinlich beziehen sich die 6–8 Wochen Dauer auf die ambulante Rehabilitation, ohne es expressis verbis zu erwähnen. Die hiesige weit verbreitete Praxis der Anschlussheilbehandlung (die fast unmittelbare Verlegung eines Patienten nach Beendigung der stationären Therapie einer Exazerbation in eine Rehabilitationsklinik) wird nicht empfohlen, da dieses Vorgehen laut einer Studie die Mortalität erhöht [12]. Auch dies ist auf die Verhältnisse in Deutschland nicht zu übertragen.
Das Kapitel über Komorbiditäten betont, dass die Behandlung der COPD und der Komorbidität unverändert bleibt. Als eine Ausnahme wurde die antibiotische Behandlung von COPD-Exazerbationen bei Bronchiektasen erwähnt, hier wird eine längere Behandlungsdauer empfohlen. Nach der Meinung des Autors sollten individuelle Behandlungsansätze mehr betont werden. Beispielsweise wird man in manchen Fällen von kardialen Arrhythmien und Tachykardien die duale Bronchodilatation zurückhaltend einsetzen, zumal es für deren Sicherheit im Vergleich zur Monotherapie bislang wenig Evidenz gibt [13].
Zusammenfassend sind viele Aspekte der COPD im GOLD 2017-Dokument neu und überzeugend dargestellt.
Korrespondenzadresse
Dr. med. Peter Kardos
Gemeinschaftspraxis und Zentrum für Allergologie, Pneumologie, Schlafmedizin
Klinik Maingau vom Roten Kreuz
Scheffelstraße 33
60318 Frankfurt am Main
kardos@lungenpraxis-maingau.de
Literatur
1 Kardos P, Vogelmeier C, Worth H. Der neue GOLD-Bericht 2011. Pneumologie 2012; 66: 493–496
2 Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A et al. Susceptibility to Exacerbation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. New England Journal of Medicine 2010; 363: 1128–1138
3 Lange P, Marott JL, Vestbo J et al. Prediction of the Clinical Course of COPD using the new GOLD Classification A Study of the General Population. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2012; 186: 975–981
4 Agusti A, Hurd S, Jones P et al. FAQs about the GOLD 2011 assessment proposal of COPD: a comparative analysis of four different cohorts. European Respiratory Journal 2013; 42: 1391–1401
5 Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R et al. Withdrawal of Inhaled Glucocorticoids and Exacerbations of COPD. New England Journal of Medicine 2014; 371: 1285–129
6 Worth H, Buhl R, Criee CP et al. The ‚real-life‘ COPD patient in Germany: The DACCORD study. Respir Med 2015, DOI: 10.1016/j.rmed.2015.12.010
7 Vestbo J, Agusti A, Wouters EFM et al. Should We View Chronic Obstructive Pulmonary Disease Differently after ECLIPSE?. A Clinical Perspective from the Study Team. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2014; 189: 1022–1030
8 Kardos P. COPD management: need for more consensus. Lancet Respir Med 2015; 3: e20–e21
9 Quanjer PH, Stanojevic S, Cole TJ et al. Multi-ethnic reference values for spirometry for the 3 - 95-yr age range: the global lung function 2012 equations. European Respiratory Journal 2012; 40: 1324–1343
10 Quanjer PH, Enright PL, Miller MR et al. The need to change the method for defining mild airway obstruction. European Respiratory Journal 2011; 37: 720–722
11 Falaschetti E, Swanney MP, Crapo RO et al. Diagnosis of COPD. Thorax 2007; 62: 924–925
12 Fan VS, Gaziano JM, Lew R et al. A Comprehensive Care Management Program to Prevent Chronic Obstructive Pulmonary Disease Hospitalizations. Annals of Internal Medicine 2012; 156: 673–683
13 Kardos P, Worsley S, Singh D et al. Randomized controlled trials and real-world observational studies in evaluating cardiovascular safety of inhaled bronchodilator therapy in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016; 11: 2885–2895
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