Hirnmetastasen beim malignen Melanom

Zusammenfassung

Die Mehrheit der Melanom-Patienten mit Fernmetastasen ist auch von Hirnmetastasen betroffen, welche die häufigste Todesursache darstellen. Besteht der Verdacht auf Hirnmetastasierung, so sollten eine Staging-Diagnostik inklusive zerebraler Magnetresonanztomografie (cMRT) und eine neurologische Untersuchung erfolgen. Bei der Therapieplanung sind bekannte prognostische Faktoren wie die Anzahl und Symptomatik der Hirnmetastasen, der Serum-LDH- und S100-Wert, die extrazerebrale Metastasierung und der ECOG-Status zu berücksichtigen. Die Therapie sollte interdisziplinär besprochen werden und multimodal erfolgen. Bei Vorliegen einer einzelnen Hirnmetastase ist die Behandlung mittels neurochirurgischer Resektion oder stereotaktischer Radiatio etabliert. Für die Kontrolle der Hirnmetastasen war die Lokaltherapie bis vor kurzem die einzige Option. Durch die Neuzulassungen wirksamer Immun- (CTLA-4- und PD-1-Antikörper) und zielgerichteter Therapien (BRAF- und MEK-Inhibitoren) hat sich das Therapiespektrum jedoch entscheidend erweitert. Bei multiplen symptomatischen Hirnmetastasen wird die palliative Ganzhirnradiatio eingesetzt. Dabei konnte das Gesamtüberleben bislang nicht signifikant verlängert, jedoch die neurologische Symptomatik und Lebensqualität verbessert werden. Kortikosteroide und Antikonvulsiva sind bei erhöhtem Hirndruck und epileptischen Anfällen indiziert. Neue Therapieoptionen für das Melanom mit Hirnmetastasierung wie PD-1-Antikörper und Kombinationsstrategien von bspw. Ipilimumab und Nivolumab, BRAF-Inhibitoren und MEK-Inhibitoren oder stereotaktische Radiatio und Immun- bzw. zielgerichtete Therapie werden in laufenden klinischen Studien evaluiert.

Abstract

The majority of melanoma patients with metastatic disease stage IV is also affected by brain metastases, which are the main cause of death. If there is suspicion of brain metastases, staging diagnostics including cranial magnetic resonance imaging (cMRI) and a neurological examination are indicated. Prognostic factors, such as the number and symptoms of brain metastases, serum LDH and S100, existence of extracerebral metastases and ECOG status, should be considered in treatment planning. In addition, therapeutic interventions should be based on an interdisciplinary and multimodal approach. In case of a single brain metastasis, treatment by neurosurgical resection or stereotactic radiotherapy is standard of care. Until recently, the sole option for controlling brain metastases was local treatment. However, the spectrum of therapies has significantly expanded by approval of effective immune checkpoint (CTLA-4 and PD-1 antibody) and targeted therapies (BRAF and MEK inhibitors). In case of multiple symptomatic brain metastases, palliative whole-brain radiotherapy is used although there is no significant prolongation of overall survival (OS) but only some improvement of neurological symptoms and quality of life. Corticosteroids and anticonvulsants are indicated for increased intracranial pressure and epileptic seizures. New treatment options in melanoma with brain metastasis such as PD-1 antibodies and several combination strategies (e. g. ipilimumab plus nivolumab, BRAF inhibitors plus MEK inhibitors, or stereotactic radiotherapy plus immune or targeted therapy) will be evaluated in ongoing clinical trials.

Verbreitung und Besonderheiten

In Deutschland kann von einer Zunahme der Inzidenz des Melanoms mit Hirnmetastasen ausgegangen werden [1]. Neben Bronchial- und Mammakarzinomen zählt es zu den häufigsten Ursachen zerebraler Filiae [2], die überwiegend im Spätstadium der Erkrankung auftreten [2] [3]. Knapp die Hälfte (46 %) der Melanom-Patienten entwickelt dabei neurologische Symptome wie Kopfschmerzen, Verwirrung, epileptische Anfälle, motorische Störungen oder Paresen der Hirnnerven [1]. Bei der Erstdiagnose der Hirnmetastasen hat mehr als die Hälfte der Patienten jedoch keine Beschwerden [4].

Die Prognose für Patienten mit Hirnmetastasen ist mit einem medianen Überleben von 2 Monaten ohne Therapie infaust [5]. Etablierte Behandlungsmodalitäten sind bislang die neurochirurgische Resektion und entweder die stereotaktische Radiatio oder die Ganzhirnbestrahlung (in Abhängigkeit von Anzahl und Größe der Filiae). Durch die Neuzulassungen wirksamer Immuntherapien (CTLA-4- und PD-1-Antikörper) und zielgerichteter Therapien (BRAF- und MEK-Inhibitoren) hat sich das Behandlungsspektrum in den vergangenen 5 Jahren jedoch entscheidend erweitert. Hirnspezifische Resistenzmechanismen scheinen den Therapieerfolg allerdings weiterhin einzuschränken.

Verglichen mit anderen soliden Tumoren weist das Melanom eine große Anzahl an Mutationen auf [6]. Dabei ist insbesondere der MAP (mitogen-activated protein)-Kinase-Signalweg (RAS-MEK-ERK) involviert: Bei 40 – 60 % der kutanen Melanome ist eine BRAF-Mutation und bei 15 – 25 % eine NRAS (neuroblastoma rat sarcoma virus)-Mutation nachweisbar [7].

Auf molekularer Ebene unterscheiden sich Hirnmetastasen von den viszeralen vor allem aufgrund der dominierenden Aktivierung des PI3 K (Phosphatidylinositol-3-Kinase)-AKT (v-akt murine thymoma viral oncogene homolog)-Überlebenssignalwegs [8]. Unter anderem diese ist möglicherweise relevant für die hirnspezifische Therapieresistenz. Darüber hinaus nutzen Melanommetastasen den neuroprotektiven Effekt reaktiver Astrozyten. Sie schützen sich vor Apoptose und der zytotoxischen Wirkung von Chemotherapien, indem sie über gap junctions kommunizieren und das Kalzium im endoplasmatischen Retikulum der Tumorzellen reduzieren [9]. Eine weitere Besonderheit besteht darin, dass für die Blutversorgung zerebraler Filiae bestehende Gefäßstrukturen durch Tumorzellen einverleibt werden (vessel cooption), woraus ein perivaskuläres Wachstum der Metastasen resultiert [10].

Prognostische Faktoren

Für die Prognose und Therapieplanung sind in erster Linie die Anzahl der Hirnmetastasen und der LDH (Lactatdehydrogenase)-Spiegel im Serum sowie das Alter des Patienten, der Karnofsky-Index und der S100-Wert (vor Therapie) relevant [4] [11]. Ein hohes Alter (> 65 Jahre), das gleichzeitige Vorliegen extrazerebraler Metastasen, neurologische Symptome (bei Erstdiagnose) und 4 (oder mehr) Hirnmetastasen sind mit einer schlechteren Überlebensrate assoziiert [12]. Günstig ist ein langes krankheitsfreies Intervall zwischen Erstdiagnose und dem Zeitpunkt der Diagnose von Hirnmetastasen [5]. Bei nur einer zerebralen Metastase wirken sich die stereotaktische Radiatio oder eine neurochirurgische Resektion positiv auf das Gesamtüberleben aus [11].

Diagnostik

Bei Verdacht auf Hirnmetastasierung sollten zunächst ein Staging (Schädel-MRT, ggf. spinales MRT und Ganzkörper-CT) sowie eine klinisch neurologische Untersuchung (inkl. neuropsychologischer Testung, ggf. Lumbalpunktion) erfolgen [1]. Aufgrund des variablen Erscheinungsbildes der zerebralen Metastasen können Schwierigkeiten bei der radiologischen Diagnosestellung und insbesondere der Bewertung des Therapieansprechens auftreten. Dies ist auch bei Veränderungen nach einer Strahlen- oder Immuntherapie der Fall [13]. Um dieser Problematik Rechnung zu tragen, wurden 2015 von der Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Group neue Kriterien zur Beurteilung zerebraler Filiae in klinischen Studien erstellt [14].

Therapie

Hirnmetastasen waren bis vor kurzem meist ein Ausschlusskriterium für die Teilnahme an klinischen Studien. Aus solchen stehen deshalb bislang nur eingeschränkt Daten zur Beurteilung des Therapieansprechens zur Verfügung. Untersuchungen zur Effektivität der Strahlen- oder operativen Therapie erfolgten zudem überwiegend an heterogenen Patientenkollektiven (v. a. mit unterschiedlichen Tumorentitäten) und unter Anwendung verschiedener radiologischer Kriterien [13]. Für die Entwicklung standardisierter Therapieregimes bzw. evidenzbasierter Leitlinien ist die Durchführung randomisierter klinischer Studien (RCT) dringend erforderlich.

Unabhängig davon sollte die Therapieentscheidung bzw. -durchführung interdisziplinär (im Tumorboard) bzw. multimodal erfolgen ([Abb. 1]), unter Berücksichtigung der bereits genannten prognostischen Faktoren [1] [13] [15].

Abb. 1 Behandlungsalgorithmus für Melanom-Patienten mit Hirnmetastasen.

Neurochirurgische Resektion

Ist der Patient operationsfähig, bietet sich bei einer einzelnen, chirurgisch gut zugänglichen Hirnmetastase die Resektion an [1] [13] [15]. Ferner sollte bei erhöhtem Hirndruck und neurologischer Symptomatik umgehend eine operative Entlastung in Erwägung gezogen werden [1] [15]. Nach der Resektion können zerebrale Metastasen histologisch und molekular untersucht werden.

Stereotaktische Radiatio

Patienten mit 3 – 4 (ggf. > 4) Hirnmetastasen kann alternativ zur Resektion eine stereotaktische Radiatio in 1 bis 6 Fraktionen angeboten werden [1] [13] [16] [17]. Dabei werden ein Linearbeschleuniger, ein Gamma- oder ein Cyberknife sowie moderne Bildgebung und Bestrahlungstechniken verwendet, um eine hohe Dosis in die Metastase zu applizieren und durch einen steilen Dosisabfall die umgebenden Hirnstrukturen maximal zu schonen. Akute neurotoxische Effekte wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und epileptische Anfälle durch Ödeme und Hämorrhagie stellen dabei die Risiken dar. Im Langzeitverlauf sind in seltenen Fällen Radionekrosen oder Leukenzephalopathien möglich [18] [19]. Im cMRT nicht sichtbare Mikrometastasen werden auf diese Weise nicht behandelt. Wird auf eine zusätzliche Ganzhirnbestrahlung verzichtet, so können sich weitere Metastasen außerhalb des stereotaktisch bestrahlten Zielvolumens bilden. Detaillierte Empfehlungen für die stereotaktische Radiatio von Hirnmetastasen beim Melanom können bislang nicht gegeben werden, da in den bisher publizierten Studien verschiedene Dosierungen (zwischen 18 – 25 Gray) verwendet und Tumoren verschiedener Größe bestrahlt wurden (zwischen 0,6 – 5,6 cm³) [19]. Bei großen Zerebralmetastasen oder solchen in funktionskritischen Regionen wird zunehmend die sog. isotoxic dose prescription (IDP) gefordert, wobei die zulässige Maximaldosis anhand der Toleranzlevels der umliegenden Risikostrukturen bestimmt wird [20].

Ganzhirnradiatio

Für Patienten mit multiplen, symptomatischen Hirnmetastasen stellt die Ganzhirnbestrahlung eine palliative Therapieoption dar. Hierbei werden Dosen von insgesamt 20 oder 30 Gray in 5 bis 10 Fraktionen über ein bis zwei Wochen appliziert. Bisher wurde dafür kein statistisch signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben gezeigt. Wahrscheinlich wird jedoch der symptomatische zerebrale Prozess verzögert und damit die Lebensqualität verbessert [1]. Im Hinblick auf die Prävention neurotoxischer Nebenwirkungen wird die Hippocampus-schonende Ganzhirnradiatio sowie die Kombination Ganzhirnbestrahlung plus Kognition erhaltende Medikation in mehreren Studien evaluiert [21] [22] [23]. Die Relevanz der adjuvanten Ganzhirnbestrahlung bleibt weiterhin ungeklärt [15]. Bei Patienten unterschiedlicher Tumorentitäten, die in eine prospektive Studie eingeschlossen wurden, konnte für eine adjuvante Ganzhirnradiatio weder nach Resektion einer Hirnmetastase noch nach der stereotaktischen Radiatio von bis zu 4 Hirnmetastasen ein Überlebensvorteil nachgewiesen werden [13] [24] [25]. Jedoch war die Kontrolle lokaler und entfernter zerebraler Metastasenrezidive verbessert. Eine aktuelle prospektive Studie (TROG 08.05 [WBRT Mel]) thematisiert die adjuvante Ganzhirnradiatio nach OP oder stereotaktischer Radiatio bei Melanomhirnmetastasen.

Supportivtherapie

Die wichtigsten Behandlungsziele einer Supportivtherapie bei symptomatischen Hirnmetastasen sind die Kontrolle des erhöhten Hirndrucks durch Kortikosteroide (z. B. Dexamethason p. o. oder i. v.) sowie die Kontrolle epileptischer Anfälle durch Antikonvulsiva (z. B. Levetiracetam p. o.). Kortikosteroide sollten dabei zunächst niedrig dosiert eingesetzt, bei Bedarf gesteigert und nach erfolgreicher Behandlung ausschleichend abgesetzt werden. Antikonvulsiva werden häufig die gesamte Überlebenszeit benötigt. Bei Kontrolle der Hirnmetastasen und Anfallsfreiheit über Monate kann das Antikonvulsivum ausschleichend abgesetzt werden. Neuro- und radiochirurgische Optionen sollten bei Eintritt einer akuten Symptomatik erwogen werden.

Systemtherapien

Chemotherapie

Vor Zulassung von Ipilimumab (2011) galt die Behandlung mit dem Alkylans Dacarbazin (DTIC) als Standardtherapie bei Melanom-Patienten mit inoperablen Metastasen [26]. Alternativ wurde Temozolomid als liquorgängiges Derivat oder der Nitroharnstoff Fotemustin angewendet. Diese führten jedoch, auch in Kombination mit der Ganzhirnradiatio, zu keiner signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens [27] [28] [29].

Zielgerichtete Therapie

Als integraler Bestandteil des MAP-Kinase-Signalweges führt eine aktivierende Mutation der Serin-Threonin-Kinase BRAF zu unkontrolliertem Tumorwachstum [30]. Für die BRAF-Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib konnte eine Wirksamkeit bei Hirnmetastasen nachgewiesen werden. Bei beiden handelt es sich um Substrate für Effluxtransporter, die relevant für den Rücktransport von Stoffen aus dem Gehirn in den Blutkreislauf sind [31] [32]. Sie sind in Deutschland für die Systemtherapie des metastasierten Melanoms zugelassen.

In einer Phase-II-Studie wurden Melanom-Patienten mit asymptomatischen oder symptomatischen Hirnmetastasen und mit BRAF-V600-Mutation nach bzw. ohne Vortherapie mit Vermurafenib behandelt: Hiermit konnten eine intrakranielle Ansprechrate (partial response [PR] + complete response [CR]) von 20 bzw. 18 %, ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 4,0 bzw. 3,7 Monaten und ein Gesamtüberleben (OS) von mehr als 6 Monaten erreicht werden [33].

In einer anderen Phase-II-Studie (BREAK-MB) wurden 172 Melanom-Patienten mit BRAF-V600-Mutation, mindestens einer 5 – 40 mm großen, asymptomatischen, nicht oder lokal vortherapierten Hirnmetastase mit Dabrafenib behandelt. Dabei zeigten Patienten mit einer BRAF-V600E-Mutation ohne bzw. nach einer Vortherapie eine intrakranielle Ansprechrate von 39,2 bzw. 30,8 %. Die intrakranielle Krankheitskontrollrate (CR + PR + stable disease [SD]) betrug 50 bzw. 46,7 %. Das mediane PFS lag bei 4,0 bzw. 4,1 Monaten und das mediane OS bei 8,2 bzw. 7,8 Monaten. Pyrexie, Plattenepithelkarzinome der Haut und intrakranielle Blutungen traten bei 30 % der Patienten als schwerwiegende Nebenwirkungen auf, zwei Prozent brachen die Behandlung ab [34].

BRAF-Inhibitoren scheinen bei zerebralen Metastasen weniger wirksam zu sein als bei extrazerebralen [35]. Eine retrospektive Analyse von 86 Vermurafenib-behandelten Melanom-Patienten ergab bei 59 % ein unterschiedliches Therapieansprechen von Hirn- und extrazerebralen Metastasen. Während die extrazerebralen Filiae auf die Therapie ansprachen, traten gleichzeitig neue Hirnmetastasen auf.

Problematisch bei der Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor ist, dass sich bei der Mehrheit der Patienten im Behandlungsverlauf eine Resistenz entwickelt, wobei die meisten bisher bekannten Resistenzmechanismen zu einer Reaktivierung des MAP-Kinase-Signalweges führen [36] [37].

Für die Behandlung extrazerebraler Metastasen ist die Überlegenheit der Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren im Vergleich zur Monotherapie mit Vermurafenib oder Dabrafenib gut belegt [38] [39]. In Deutschland ist die Kombinationstherapie Dabrafenib plus Trametinib bzw. Vermurafenib plus Cobimetinib deshalb für das metastasierte Melanom als Systemtherapie zugelassen. Darüber hinaus werden Kombinationsvarianten für Melanom-Patienten mit Hirnmetastasen in klinischen Studien evaluiert (NCT02039947, NCT01978236 und NCT02230306, NCT02537600).

BRAF-Inhibitoren können radiosensitivierende Effekte auf gesundes Gewebe haben (insb. Vemurafenib) [40]. Diese Effekte traten bei Patienten auf, die vor, während oder nach der Therapie mit Vemurafenib eine Bestrahlung erhielten. Am häufigsten war die Haut betroffen (sehr selten: Ösophagus, Leber, Harnblase). Die große Mehrheit retrospektiver Analysen zeigte jedoch, dass die Toxizität der Kombination einer stereotaktischen Radiatio mit einem BRAF-Inhibitor gegenüber der Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor oder der stereotaktischen Radiatio allein nicht erhöht ist [40] [41] [42] [43] [44]. Zudem sprechen die retrospektiven Analysen dafür, dass die Kombinationstherapie zu einer Verbesserung der lokalen Kontrolle von Hirnmetastasen und zu einer Verlängerung des Überlebens führt [45] [46].

Immuntherapie

Mittels des CTLA-4-Antikörpers Ipilimumab wird das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen auf der T-Zelle blockiert und die T-Zelle dadurch reaktiviert. Nachdem das Medikament in einer Phase-III-Studie eine signifikante Verlängerung im OS bei Patienten mit metastasiertem Melanom bewirkte [47], wurde es in Deutschland für dessen Therapie zugelassen (Dosierung: 3 mg/kg i. v. alle 3 Wochen für 4 Dosen) [48]. Da die aktivierten T-Zellen in der Lage sind, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, wurden auch Melanom-Patienten mit asymptomatischen oder steroidpflichtigen symptomatischen Hirnmetastasen in einer Phase-II-Studie behandelt [48]. Bei den asymptomatischen Patienten konnte dabei eine intrakranielle Kontrollrate (CR, PR, SD) von 24 %, ein medianes OS von 7 Monaten sowie eine 2-Jahres-Überlebensrate von 26 % beobachtet werden. Demgegenüber wurde bei den Patienten mit steroidpflichtigen symptomatischen Hirnmetastasen eine intrakranielle Krankheitskontrollrate von 10 %, ein OS von 3,7 Monaten und eine 1-Jahres-Überlebensrate von 10 % beobachtet. Als immunvermittelte Nebenwirkungen traten am häufigsten Fatigue, Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerzen, Exantheme und Juckreiz auf. Eine frühzeitige Diagnose der Nebenwirkungen sowie deren adäquate immunmodulatorische Therapie ist zeitnah erforderlich [49].

In Deutschland sind seit 2015 überdies die PD (programmed death)-1-Antikörper (PD1-AK) Nivolumab und Pembrolizumab, die ebenfalls T-Zellen reaktivieren, für die Therapie des fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten Melanoms zugelassen. In einer Phase-II-Studie wurden 18 Melanom-Patienten mit mindestens einer asymptomatischen Hirnmetastase mit Pembrolizumab (10 mg/kg alle 2 Wochen) behandelt. Die Ansprechrate (PR) lag zwischen 22 – 29 % und die 6-Monats-Überlebensrate bei 67 % [50].

Aus der retrospektiven Datenlage kann abgeleitet werden, dass bei Melanom-Patienten mit Hirnmetastasen eine Kombinationstherapie von Ipilimumab plus Strahlentherapie nicht mit einer erhöhten Toxizität einherzugehen scheint. Gleiches gilt für die Kombination PD1-AK plus Radiatio [51]. Zudem sprechen retrospektive Analysen für eine Verbesserung der lokalen Kontrolle der Hirnmetastasen [52] und eine Verlängerung des Überlebens bei Kombination einer stereotaktischen Radiatio mit PD1-AK [53].

Zusammenfassung und Perspektiven

Durch die Zulassung neuer Therapien stehen für Melanom-Patienten mit Hirnmetastasen neben der lokalen Behandlung aktuell verschiedene wirksame systemische Therapieoptionen zur Verfügung. Das therapeutische Vorgehen sollte in jedem Fall inter- bzw. multidisziplinär geplant und umgesetzt werden. Neue Behandlungsstrategien mit PD-1-Antikörpern, Ipilimumab und Nivolumab, BRAF-plus-MEK-Inhibitoren sowie stereotaktische Radiatio plus Immun- bzw. zielgerichtete Therapie werden in laufenden Studien evaluiert.

Interessenkonflikt

F. Meier erhielt Honorare für Beratungstätigkeiten von Roche, Bristol-MyersSquibb, Novartis, MSD; Honorare für Vorträge von Roche Pharma, Bristol-MyersSquibb, Novartis, MSD; Reisekostenübernahmen von Roche Pharma, Bristol-MyersSquibb und Novartis; Unterstützung für präklinische und klinische Forschung von Novartis.
R. Rauschenberg erhielt Honorare für Beratungstätigkeiten von GlaxoSmithKline, Novartis; Reisekostenübernahmen von Bristol-MyersSquibb.
M. Garzarolli erhielt Honorare für Beratungstätigkeiten von Roche, Bristol-MyersSquibb; Honorare für Vorträge von Roche Pharma, Bristol-MyersSquibb, GlaxoSmithKline, Novartis, MSD; Reisekostenübernahmen von Roche Pharma, Bristol-MyersSquibb und AMGEN.

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