Renale Anämie

In der Prä- und Peritonealdialyse sind subkutane Injektionen die Applikation der Wahl, während in der Hämodialyse i. v. ESF (Erythropoese stimulierende Faktoren) im Vordergrund stehen, diskutierten Prof. Johannes Mann vom Kuratorium für Dialyse und Nierentransplantation, München-Schwabing, Prof. Frieder Keller, Universität Ulm, Dr. Eike Wrenger, Eickenhof Dialyse, Langenhagen, Dr. Patrick Biggar vom KfH-Nierenzentrum Coburg und Gabriele Hackenberg, Internistisches Facharztzentrum mit Dialyse in Memmingen, Mindelheim und Leutkirch, im Vorfeld der 8. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN).

Nachlassende ESF-Wirkung nur selten aufgrund neutralisierender Antikörper

Wie hoch ist heute das Risiko einer antikörpervermittelten Erythroblastopenie (PRCA: Pure Red Cell Aplasia) nach subkutaner (s. c.) ESF-Gabe? Prof. Johannes Mann präsentierte hierzu die multizentrische, multinationale PRIMS-Studie zur PRCA-Inzidenz durch neutralisierende EPO-Antikörper [1]. Macdougall und Mitarbeiter analysierten in einem prospektiven Register die Daten von 15 333 Patienten, die nach der s. c. Wiederzulassung von Erypo^® zwischen Juni 2006 und Dezember 2010 in Europa und Australien s. c. EPO erhalten hatten (entweder Erypo^®, Aranesp^® oder NeoRecormon^®).

Dabei fanden sie bei insgesamt 23 Patienten Hinweise auf Antikörper. Eine Prüfung auf neutralisierende Antikörper im Labor von Prof. Nicole Casadevall, Paris (Frankreich), war jedoch nur in 5 Fällen positiv. In den meisten Fällen waren dagegen Blutungen, Eisen- oder Folatmangel sowie Chemotherapie die Ursache für den beobachteten Hb-Abfall. Hochgerechnet auf 100 000 Patientenjahre lag die PRCA-Inzidenz bei 35,8 unter Erypo^® (95-%-CI: 7,4–104,7) bzw. bei 14,0 unter Aranesp^®/NeoRecormon^® (95 % CI: 1,7–50,6). Der Unterschied zwischen den Substanzen war nicht statistisch signifikant. „Damit ist die PRCA-Inzidenz sehr niedrig, aber fast eine Zehnerpotenz höher als früher in der Literatur angenommen“, schloss Mann.

Kein Nachweis neutralisierender Antikörper in der SENSE-Studie

In der ersten Zulassungsstudie für s. c. Epoetin alfa Biosimilar (Epoetin alfa Hexal^®) zeigte sich eine vergleichbare Wirksamkeit mit dem Referenzprodukt Erypo^® [2]. Da 2 Fälle neutralisierender Antikörper auftraten, wurde die Studie damals abgebrochen. Bei der Herstellung der Fertigspritzen war es zu immunogenen Wolfram-Verunreinigungen gekommen.

Nach Behebung der Ursache wurde in Absprache mit der EMA eine erneute, nun einarmige Zulassungsstudie – die SENSE-Studie – durchgeführt [3]. Die offene multizentrische Studie schloss 416 anämische CKD-Patienten ein, die nach einer 4-wöchigen Screeningphase über ein Jahr mindestens einmal pro Woche s. c. Epoetin alfa Hexal^® erhielten. Der primäre Studienendpunkt war das Auftreten von Antikörpern gegen Epoetin, sekundär untersuchte die Studie Sicherheit und Wirksamkeit.

Ein erster Screeningtest mittels Radio-Immuno-Präzipitations-Assay (RIP) wies bei 7 Patienten (1,7 %) auf bindende Anti-Epoetin-Antikörper hin. Bei 4 dieser Patienten konnte ein erneuter RIP-Test im Verlauf der Studie keine bindenden Antiköper mehr nachweisen. Die restlichen 3 Patienten wiesen bei Studienende wieder verringerte und klinisch nicht relevante Antikörperspiegel auf. Eine genaue Analyse mit einem sensitiveren und spezifischeren Assay für neutralisierende Antikörper (NAB-Assay) zeigte, dass keiner der Patienten neutralisierende Antikörper entwickelt hatte.

Wirksamkeit und Sicherheit der s. c. Epoetin-alfa-Applikation bewerteten die Untersucher sowohl bei ESF-naiven Patienten als auch bei Patienten, die bereits zuvor ESF erhalten hatten, als effektiv und gut verträglich. Im April 2016 hat die EMA aufgrund der Studienergebnisse Epoetin alfa Hexal^® für die s. c. Applikation zugelassen. „Dies ist auch aus wissenschaftlicher Sicht sehr begrüßenswert. Die bisherigen Studien weisen zum einem großen Teil darauf hin, dass die s. c. Applikationsform im Vergleich zur intravenösen wirksamer zu sein scheint“, ergänzte Prof. Mann.

Häufiger dosieren ist besser als höher dosieren und weniger ist mehr

Dies bestätigte auch Prof. Frieder Keller, Universität Ulm, der Pharmakodynamik und -kinetik der ESF diskutierte. Nach einer aktuellen Metaanalyse ist ein hoher Hb-Wert nicht mit einer höheren Lebensqualität gleichzusetzen [4] und ist zudem ESF-dosisabhängig mit einem erhöhten Krebsrisiko und höherer Mortalität verbunden [5], [6]. Zielführend und gleichzeitig kosteneffektiv scheint dagegen ein mittlerer Hb-Wert von 10,5 g/dl zu sein [7].

Da bei den ESF eine sigmoidale Beziehung zwischen Konzentration und Effekt mit einer Schwellendosis und einer Deckendosis existiert, spielen die Halbwertszeit der Substanzen und ihre Affinität zu den Rezeptoren eine entscheidende Rolle bei der optimalen Dosierung, erklärte Keller. So sei z. B. für Darbepoietin mit einer Halbwertszeit von 83 h bei s. c. Applikation eine s. c. Dosis einmal pro Woche effektiver und verträglicher als eine höhere Dosis alle 2 Wochen [8]. Da gleichzeitig bei der s. c. Gabe eine geringere Dosis ausreicht, sei dies laut Keller auch kostengünstiger. Andererseits müsse man aber auch abwägen, dass häufigere Injektionen unter Umständen die Compliance der Patienten beeinträchtigen können.

ESF werden bei HD in der Praxis meist i. v. appliziert

Die KDIGO-Leitlinien von 2012 propagieren bei CKD-Patienten und Prädialysepatienten die s. c. Applikation und empfehlen in der Hämodialyse (HD) sowie bei Hämofiltration und -diafiltration die ESF-Gabe sowohl i. v. als auch s. c. [9]. In der Praxis wird jedoch meist die i. v. Gabe aufgrund des bereits vorhandenen Zugangs bevorzugt, stellte Dr. Eike Wrenger seine eigenen Erfahrungen mit dem kurzwirksamen Epoetin zeta bei HD vor.

In einer kleinen prospektiven Beobachtungsstudie konnten er und seine Mitarbeiter 43 chronische HD-Patienten von unterschiedlichen i. v. ESF nach seiner Aussage sicher und unkompliziert auf das kurzwirksame i. v. Biosimilar mit stabilen Hb-Werten umstellen [10]. Dabei kam es in den ersten 6 Monaten zu einem leichten Anstieg der mittleren Wochendosis um rund 5 % (von 86 auf 95 Units/kg/Woche) [10]. Der Großteil der Patienten (n = 32) erhielt bei Studienende EPO einmal pro Woche.

In einer anschließenden weiteren Be-obachtungsphase mit 33 Patienten erhöhten sie dann die Injektionsfrequenz auf 3-mal pro Woche und verringerten gleichzeitig die ESF-Gesamtwochendosis, wobei sie ebenfalls vergleichbar stabile Hb-Werte erzielten [11]. „Das kurzwirksame i. v. Biosimilar sollte daher bevorzugt 2- bis 3-mal pro Woche angewendet werden. Mit einer erhöhten Injektionsfrequenz kann die Wochendosis von Epoetin zeta signifikant gesenkt werden – auch im Vergleich zu etablierten ESFs.

Dabei ermöglicht der richtige Einsatz des Biosimilars, die Behandlungskosten der renalen Anämie zu senken“, unterstrich Wrenger. „Eine 3-mal wöchentliche i. v. Gabe eines kurz wirksamen i.v. ESF passt nach unserer Erfahrung auch am besten zum Workflow im chronischen Hämodialyseablauf.“

In der Prädialyse werden Eisenpräparate bevorzugt

In der Prädialyse werden ESF allerdings nur wenig eingesetzt, auch wenn einige Studien durchaus vielversprechend abschnitten, erklärte Dr. Patrick Biggar. Eine Cochrane-Analyse kommt jedoch aufgrund der mangelnden Datenlage zu dem Ergebnis, dass die Vorteile eines Therapiebeginns mit ESF bei einem Hb-Wert von mehr als 10 g/dl nicht bekannt seien [12].

Auch eine Reanalyse der NHT-Studie (Normal Hematocrit Trial), die in den 1990er-Jahren auf eine Verbesserung der Lebensqualität unter ESF hindeutete, konnte die Verbesserung der Lebensqualität durch eine vollständige Anämiekorrektur nicht bestätigen [13]. Bevorzugt würden nach Biggar dagegen in der Prädialyse Eisenpräparate eingesetzt, die nicht nur Allgemeinbefinden und Leistungsfähigkeit, sondern auch Müdigkeit und Lebensqualität klinisch relevant und langanhaltend verbessern können [14].

Anämiemanagement in der PD

Beim Anämiemanagement in der Peritonealdialyse (PD) spielen Eisenpräparate ebenfalls eine große Rolle, ergänzte Gabriele Hackenberg, Memmingen. Die Leitlinie der International Society for Peritoneal Dialysis unterstützt im Wesentlichen die KDIGO-Leitlinien und empfiehlt in erster Linie die i. v. Gabe von Eisenpräparaten [15]. Dabei liegt der jährliche Eisenbedarf bei PD-Patienten etwa ein Drittel niedriger als bei HD-Patienten (ca. 1 g/Jahr vs. 2–3 g/Jahr). Eine i. v. Gabe ist dabei effektiver als eine orale Gabe [16].

Sinkt der Hb-Wert unter 10,0 g/dl und kann dies durch Eisensubstitution nicht mehr abgefangen werden, empfehlen die Leitlinien einen Therapiebeginn mit ESF, insbesondere in s. c. Applikation. Dieser Applikationsweg ermöglicht in der PD eine deutliche Reduktion der ESF-Dosis im Vergleich zu der bei HD üblichen i. v. Gabe [17]. Auch eine Ausweitung des Applikationsintervalls, insbesondere der kurzwirksamen ESF, unter Erhalt eines konstanten Ziel-Hb kann hierdurch erreicht werden [18]. Welches ESF in welchem Intervall letztlich zum Einsatz kommt, sollte primär unter dem Aspekt der Therapieadhärenz entschieden werden. Diese liegt in der PD je nach Studie zwischen 35 und 55 % bei der Selbstapplikation der ESF [19], [20]. In ihrem Zentrum geht Hackenberg so vor, dass die Gabe eines langwirksamen ESF einmal monatlich im Rahmen der PD-Visite erfolgt. Bei selbstständiger Applikation werden die Intervalle und somit das verwendete ESF (kurz- oder langwirksam) entsprechend der Patientenpräferenz gewählt, um eine möglichst hohe Therapieadhärenz zu erreichen.

• Literatur

• 1 Macdougall IC, Casadevall N, Locatelli F et al. Incidence of erythropoietin antibody-mediated pure red cell aplasia: the Prospective Immunogenicity Surveillance Registry (PRIMS). Nephrol Dial Transplant 2015; 30: 451-460
• 2 Haag-Weber M, Eckardt KU, Hörl WH et al Safety, immunogenicity and efficacy of subcutaneous biosimilar epoetin-α (HX575) in non-dialysis patients with renal anemia: a multi-center, randomized, double-blind study. Clin Nephrol 2012; 77: 8-17
• 3 Casadevall N, Dobronravov V, Eckardt KU et al. Evaluation of the safety and immunogenicity of subcutaneous (sc) HX575 epoetin alfa in the treatment of anaemia associated with CKD. Nephrol Dial Transplant 2016; 31 (Suppl. 01) i193-i199
• 4 Collister D, Komenda P, Hiebert B et al. The Effect of Erythropoietin-Stimulating Agents on Health-Related Quality of Life in Anemia of Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med 2016; 164: 472-478
• 5 René E, Lazrak HH, Laurin LP et al Association of erythropoiesis-stimulating agents and the incidence risk of cancer diagnosis among chronic dialysis patients: a nested case-control study. Nephrol Dial Transplant 21.07.2016 pii: gfw268 [Epub ahead of print]
• 6 Luo J, Jensen DE, Maroni BJ, Brunelli SM. Spectrum and Burden of Erythropoiesis-Stimulating Agent Hyporesponsiveness Among Contemporary Hemodialysis Patients. Am J Kidney Dis 12.08.2016; pii: S0272-6386(16)30282-7 DOI: 10.1053/j.ajkd.2016.05.031. [Epub ahead of print]
• 7 Yarnoff BO, Hoerger TJ, Simpson SA et al. The Cost-Effectiveness of Anemia Treatment for Persons with Chronic Kidney Disease. PLoS One 2016; 11: e0157323
• 8 Keller F, Ludwig U, Czock D. Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations on the erythropoietin effect and adverse events of darbepoetin. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015; 11: 139-147
• 9 Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group. Kidney Int Suppl. 2012; 2: 279-335
• 10 Lonnemann G, Wrenger E. Biosimilar epoetin zeta in nephrology - a single-dialysis center experience. Clin Nephrol 2011; 75: 59-62
• 11 Lonnemann G, Wrenger E. Biosimilar epoetin zeta in nephrology: Effect of injection frequency on weekly dose. Int J Clin Med 2012; 3: 598-602
• 12 Coronado Daza J, Martí-Carvajal AJ, Ariza García A et al Early versus delayed erythropoietin for the anaemia of end-stage kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2015 12. CD011122
• 13 Coyne DW. The health-related quality of life was not improved by targeting higher hemoglobin in the Normal Hematocrit Trial. Kidney Int 2012; 82: 235-241
• 14 Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J et al Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency†. Eur Heart J 2015; 36: 657-668
• 15 Wang AY, Brimble KS, Brunier G et al. ISPD Cardiovascular and Metabolic Guidelines in Adult Peritoneal Dialysis Patients Part I - Assessment and Management of Various Cardiovascular Risk Factors. Perit Dial Int 2015; 35: 379-387
• 16 Pandey R, Daloul R, Coyne DW. Iron Treatment Strategies in Dialysis-Dependent CKD. Semin Nephrol 2016; 36: 105-111
• 17 Snyder JJ, Foley RN, Gilbertson DT et al. Hemoglobin levels and erythropoietin doses in hemodialysis and peritoneal dialysis patients in the United States. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 174-179
• 18 Sulowicz W, Locatelli F, Ryckelynck JP et al. Once-monthly subcutaneous C.E.R.A. maintains stable hemoglobin control in patients with chronic kidney disease on dialysis and converted directly from epoetin one to three times weekly. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 637-646
• 19 Wazny LD, Stojimirovic BB, Heidenheim P, Blake PG. Factors influencing erythropoietin compliance in peritoneal dialysis patients. Am J Kidney Dis 2002; 40: 623-628
• 20 Nicoletta P, Bernardini J, Dacko C et al. Compliance with subcutaneous erythropoietin in peritoneal dialysis patients. Adv Perit Dial 2000; 16: 90-92