Epigenetische Modifikationen durch H3K4me3 und H3K9acan der fetomaternalen Grenzzone der Plazenta im Abortgeschehen

Einleitung Für Frauen im gebärfähigen Alter liegt die Wahrscheinlichkeit einer Fehlgeburt bei bis zu 50%. Die Auslöser für Aborte sind vielfältig, dennoch kann nur bei der Hälfte aller Patientinnen eine klare Ursache festgestellt werden. Die Bedeutung von epigenetischen Veränderungen während des Abortgeschehen sind bisher kaum bekannt, deshalb war das Ziel dieser Studie die Rolle der Histonproteine H3K4me3 und H3K9ac im spontanen und habituellen Abort zu untersuchen.

Material und Methodik An Plazenten von jeweils 3 Patientinnen mit Spontanaborten, rezidivierenden Aborten und Abruptiones wurden die Histonproteine H3K4me3 (trimethyliertes Lysin 4 des Histons H3) und H3K9ac (acetyliertes Lysin 9 des Histons H3) mittels Western Blot an gefrorenem Plazentamaterial untersucht. Um die Expression der Histonproteine in der Plazenta erheben zu können, wurde in Paraffin eingebettetes Material von Patientinnen mit Spontanaborten (n = 20), rezidivierenden Aborten (n = 19) und Abruptiones (n = 26) mittels immunhistochemischer Färbungen untersucht. Eine Doppelimmun-floureszenzfärbung wurde durchgeführt, um extravillöse Trophoblastzellen innerhalb der dezidualen Zellen zu identifizieren.

Ergebnisse Im Western Blot zeigte sich eine Tendenz zur Reduktion von H3K4me3 und H3K9ac im Abort, insbesondere in Spontanen Aborten. In der immunhistochemischen Untersuchung wurde zwischen Synzytiotrophoblast, Zytotrophoblasten, synzytialem Stroma und dezidualen Zellen unterschieden. Dabei zeigte sich eine signifikante Reduktion von H3K4me3 in Synzytiotrophoblasten und Zytotrophoblasten im Spontanabort, während sich im rezidivierenden Abort nur im Synzytiotrophoblast eine signifikante Herabregulation fand. H3K9ac war sowohl im Spontanabort als auch im rezidivierenden Abort in Zytotrophoblasten, Synzytialstroma und der Dezidua reduziert. Mittels Immunfloureszenzfärbung konnte gezeigt werden, dass sowohl deziduale Stromazellen als auch extravillöse Trophoblasten H3K9ac exprimierten.

Zusammenfassung Im Gegensatz zu genetischen Anomalien, welche bekannt dafür sind, für die Hälfte aller Aborte verantwortlich zu sein, gibt es wenig Daten zu epigenetischen Veränderungen in spontanen und rezidivierenden Aborten. Unsere Studie zeigte eine Tendenz zur Reduktion der untersuchten Histonmodifikationen im plazentaren Gewebe in Spontanaborte, was zu der Annahme führt, dass diese eine essentielle Rolle in Spontanaborten spielen könnten. Bei rezidivierenden Aborten konnten wir nur eine Reduktion von H3K9ac feststellen. Ob die untersuchten Histonmodifikationen Teil einer möglichen pathophysiologischen Kaskade in Aborten sind, oder ob sie lediglich eine defekte Synzytialisation anzeigen kann aus diesen Daten nicht geschlossen werden. Dafür müssen weitere Untersuchungen durchgeführt werden.

Interessenskonflikt Sven Mahner: Forschungsunterstützung, Beratungsausschuss, Honorare und Reisekosten von AbbVie, AstraZeneca, Clovis, Eisai, GlaxoSmithKline, Medan, MSD, Novartis, Olympus, Pharmaka, Roche, Sensor Kinesis, Teva, Tesoro; Thomas Kolben: besitzt Aktien von Roche, Angehörige bei Roche beschäftigt; Theresa M. Kolben: besitzt Aktien von Roche, Beschäftigt bei Roche. Diese Studie wurde mit Fördermitteln der Friedrich-Baur-Stiftung unterstützt.