Einleitung:
Die häufigsten Mutationen bei muskulärem Carnitin-Palmitoyltransferase II (CPT2)-Mangel
führen zu den Aminosäureaustauschen S113L und P50 H. Die Variante S113L zeigt eine
erhöhte Thermolabilität und eine fehlende Aktivierung durch Cardiolipin. In der vorliegenden
Arbeit wurde nun die Variante P50 H charakterisiert. Zusätzlich wurde der Effekt des
CPT1 Inhibitors Etomoxier (ETOX) auf die Varianten S113L und P50 H und den Wildtyp
(WT) analysiert.
Methoden:
Die Aktivität der rekombinanten CPT2 (WT, S113L und P50 H) wurde unter Einfluss von
Cardiolipin temperaturabhängig und ETOX konzentrationsabhängig bestimmt.
Ergebnisse:
Die Aktivität der Variante P50 H entsprach der des WT bei 4 °C. Die Thermolabilität
der Variante P50 H (t1/2 40 °C = 0,5 min) war bei 40 °C stärker ausgeprägt als bei
der Variante S113L (t1/2 40 °C = 5 min), während der WT mehrere Stunden bei 40 °C
stabil war. Cardiolipin führte beim WT zu einer Steigerung der Aktivität, nicht jedoch
bei den Varianten S113L und P50 H. ETOX hatte keinen Einfluss auf die Aktivität des
WT und der Variante S113L, führte aber zur Inhibierung der Variante P50 H (IC50 =
15µM).
Schlussfolgerung:
Bei vergleichbarer Thermolabilität und fehlender Steigerung der Aktivität durch Cardiolipin
fand sich eine Aktivitätshemmung durch ETOX nur bei der Variante P50 H, nicht aber
bei der Variante S113L. Damit unterscheiden sich beide Varianten bei vergleichbarer
klinischer Symptomatik deutlich hinsichtlich ihrer funktionellen Eigenschaften.
