CC BY-NC-ND 4.0 · International Journal of Nutrology 2018; 11(03): 071-079
DOI: 10.1055/s-0039-1681015
Review Article | Artigo de Revisão
Thieme Revinter Publicações Ltda Rio de Janeiro, Brazil

Sensibilidade não-celíaca ao glúten

Non-Celiac Gluten Sensitivity
Daniel de Sá Freire Boarim
1  Clinica Lapinha Spa Médico, Lapa, PR, Brazil
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Daniel de Sá Freire Boarim, MD
Clinica Lapinha Spa Médico
mail box 111, Lapa, PR
Brazil, CEP 83750-000   

Publication History

29 August 2018

10 December 2018

Publication Date:
25 March 2019 (online)

 

Resumo

Entre as reações adversas a alimentos, os distúrbios relacionados ao glúten vêm atualmente ganhando cada vez mais espaço nas publicações científicas e não científicas. Estes distúrbios são divididos em três entidades: doença celíaca (DC), alergia ao trigo (AT) e sensibilidade não-celíaca ao glúten ou ao trigo (SNCG/T), considerando que este cereal vem sendo associado mais frequentemente às manifestações, discutindo-se ainda se não seria o real componente alimentar desencadeante. A DC é uma enteropatia autoimune, enquanto a AT é uma reação de hipersensibilidade, mediada ou não mediada pela imunoglobulina E (IgE). A SNCG/T é uma entidade emergente, de fisiopatologia ainda discutida, que vários pesquisadores propõem como diagnóstico de exclusão em relação à AT e à DC. A SNCG/T vem despertando grande celeuma popular e polêmica nos meios médicos. A presente revisão tem por objetivo abordar a SNCG/T, procurando elencar elementos de distinção dos outros dois distúrbios retrocitados discutindo aspectos como características clínicas, diagnóstico diferencial, fisiopatologia e tratamento. Em muitos trabalhos, salienta-se a possibilidade de sobreposição ou de confusão diagnóstica com outras doenças funcionais gastrointestinais, como síndrome do intestino irritável (SII) e oligossacarídeos, dissacarídeos, monossacarídeos e polióis fermentáveis (FODMAPs, na sigla em inglês). Concluímos que a SNGG/T, embora constitua uma entidade clínica reconhecida por um número expressivo de pesquisadores, ainda é objeto de amplo questionamento quanto à sua caracterização, ao seu diagnóstico e à sua fisiopatologia. Isto posto, considerando sua elevada prevalência estimada e as repercussões populares, indubitavelmente trata-se de assunto digno de estudos mais aprofundados e bem conduzidos.


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Abstract

Among adverse food reactions, gluten-related disorders are now gaining more and more space in scientific and non-scientific publications. These disorders are divided into three entities: celiac disease (CD), wheat allergy (WA), and non-celiac sensitivity to gluten or wheat (NCGS), considering that this cereal is associated more frequently with the manifestations, and since it is also discussed whether or not this grain would be the real triggering food component. Celiac disease is an autoimmune enteropathy, whereas WA is a hypersensitive reaction, mediated or not mediated by immunoglobulin E (IgE). Non-celiac sensitivity to gluten or wheat is an emerging entity of pathophysiology still under discussion, which several researchers propose as a diagnosis of exclusion in relation to CD and WA, and it has aroused great popular excitement and controversy in medical circles. The present review aims to approach NCGS, seeking to distinguish elements of the other two disorders, such as clinical characteristics, differential diagnosis, pathophysiology, and treatment. In many studies, the possibility of overlapping or of diagnostic confusion with other functional gastrointestinal diseases, such as irritable bowel syndrome (IBS) and fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols (FODMAPs), is highlighted. We conclude that NCGS, although it is a clinical entity recognized by a significant number of researchers, is still widely questioned regarding its characterization, diagnosis and pathophysiology. This, given the high prevalence estimated and the popular repercussions, is undoubtedly a subject worthy of further and well-conducted studies.


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Introdução

Os cereais, particularmente o trigo, constituem a base calórica da alimentação humana desde tempos imemoriais. Mais contemporaneamente, a evolução da gastronomia levou à produção de um sem-número de alimentos ricos em glúten, dadas suas propriedades viscoelásticas, organolépticas e culinárias.[1] [2]

A intolerância ao glúten surgiu entre as populações que desenvolveram uma arte culinária baseada no trigo e em seus derivados.[3] Entre as patologias relacionadas ao trigo, a doença celíaca (DC) é a mais conhecida e bem caracterizada como uma enteropatia autoimune e inflamatória crônica, a qual se desenvolve em indivíduos geneticamente predispostos, levando à má absorção de nutrientes.[2] [3] A alergia ao trigo (AT) está igualmente bem estabelecida, tratando-se de uma reação de hipersensibilidade, mediada ou não mediada pela imunoglobulina E (IgE).[4]

Recentemente, vem emergindo outra condição relacionada ao glúten, que envolve grande apelo popular, geralmente denominada sensibilidade não-celíaca ao glúten,[5] [6] [7] denominação criticada por Jericho et al., que a consideram imprópria, dado que o envolvimento do glúten carece de evidência, ao contrário do trigo. Além disso, o papel imunológico sugerido pelo termo “sensibilidade” ainda é, segundo eles, infundado.[8] Há também divergência entre outros autores acerca da melhor denominação, razão pela qual optamos por empregar na presente revisão a determinação sensibilidade não-celíaca ao glúten/trigo (SNCG/T).[3] [9] [10] [11] [12] [13]

Esta entidade é definida como uma variedade de manifestações relacionadas à ingestão de trigo em pacientes em quem a DC e a AT foram excluídas. Por hora, portanto, trata-se de um diagnóstico de exclusão.[7] [11]

A dieta sem glúten é a principal estratégia nutroterápica para as três entidades: DC, AT e SNCG/T, e não apenas a primeira e a segunda, como classicamente se sabia. A existência desta terceira condição relacionada ao glúten e/ou ao trigo, e o modo de abordá-la, vem sendo objeto de discussão nos últimos anos.[7] [14] [15]

As doenças relacionadas ao glúten apresentam frequência elevada, estimando-se o acometimento de > 10% da população, o que torna a familiaridade com este tema absolutamente mandatória para generalistas e especialistas. Mas cabe salientar que a frequência da SNCG/T, especificamente, é ainda pouco conhecida.[3] [7] [14] [16] [17]

Remanesce falta de alinhamento e clareza, nas publicações que consultamos, quanto à magnitude da contribuição de cada cereal contendo glúten, separadamente, na etiologia e nas manifestações da SNCG/T, havendo, porém, clara tendência a se destacar o papel do trigo.[8]


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História

As desordens alimentares relacionadas ao glúten são muito antigas. A DC teria surgido há cerca de 2 mil anos. Gasbarrini et al. citam o “caso de Cosa,” no qual o exame do esqueleto de uma jovem do primeiro século D. C. revelou danos típicos da doença celíaca e a presença de HLA-DQ2.[18]

Até recentemente, apenas a DC exibia relação bem estabelecida com a ingestão de glúten, sendo a única condição tratável com dieta isenta de glúten. Mais contemporaneamente, vêm emergindo novas correlações do glúten—mais especificamente do trigo—com uma série de manifestações patológicas, igualmente tratáveis com a referida dieta.[5] [6] [7] [19] A SNCG/T aparece pela primeira vez na literatura científica em 1978, quando a revista Lancet descreve uma paciente com queixa de diarreia e dor abdominal que, sem qualquer alteração na biópsia duodenal, melhora seus sintomas com uma dieta isenta de glúten, os quais ressurgem sob provocação.[20]

Na década de 80, descreve-se um grupo de mulheres adultas, sem DC nem AT, que melhoravam com a isenção do glúten na dieta e pioravam sob provocação.[21]

Em 2011, foi realizada uma reunião de especialistas em Londres com o objetivo de elaborar um consenso sobre as doenças relacionadas ao glúten.[16] Desde então, não poucos estudos vêm sendo publicados com o objetivo de avaliar os marcadores fenotípicos, genotípicos e imunes dessa nova condição, a SNCG/T3.


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O glúten

Em pouco mais de uma década, observamos a alimentação sem glúten emergir da obscuridade para um modismo de proporções globais. A “dieta sem glúten” ganhou popularidade crescente como “dieta saudável” e até “dieta emagrecedora,” movimentando um mercado de bilhões de dólares. O tema das desordens relacionadas ao glúten que não a DC e a AT, dada a grande celeuma popular,[16] [22] [23] [24] [25] gerou a princípio ceticismo entre médicos e especialistas.

Em relação à afirmação popular de tratar-se de “dieta emagrecedora,” Soares et al. sugerem efeitos benéficos da dieta sem glúten na obesidade, por diminuir a resistência insulínica e a inflamação.[26]

O glúten é a principal proteína de armazenamento do grão de trigo, constituindo uma mistura complexa de centenas de proteínas relacionadas, mas distintas, sendo as principais a gliadina e a glutenina.[2] [27]

Já no final da década de 1950, Frazer et al. haviam demonstrado que o glúten é um composto proteico de difícil caracterização, conceito que se mantém até nossos dias. Em particular, foi difícil caracterizar componentes da fração solúvel em água.[3] [28]

Proteínas de armazenamento semelhantes à do trigo são coletivamente referidas como “glúten,” e existem também no centeio (secalina), na cevada (hordeína) e na aveia (avenina).[27] A presença do glúten na aveia, porém, é questionada por outros autores, como veremos a seguir. A ingestão diária média de glúten em uma dieta ocidental é de 5 a 20 g/dia. As proteínas do grupo do glúten distinguem-se por diferentes componentes, tamanhos, variabilidade genotípica, condições de crescimento e processos tecnológicos. O glúten é estável ao calor e apresenta propriedades desde longa data úteis na panificação e no processamento alimentar para melhorar a textura, a retenção de umidade e o sabor.[27]

A gliadina contém sequências peptídicas altamente resistentes à digestão proteolítica gástrica, pancreática e intestinal no trato gastrointestinal, induzindo à inflamação e à ativação de basófilos da mucosa intestinal na DC, mas não na SNCG/T.[29]

Os seres humanos não dispõem de enzimas capazes de hidrolisar o glúten completamente. As peptidases intestinais são capazes de desdobrá-lo a peptídeos contendo de 30 a 40 aminoácidos, potencialmente antigênicos, que podem translocar a barreira epitelial, onde podem ser apresentados e reconhecidos por células do sistema imunológico, com eventual desencadeamento de alergia (AT) ou de reação adversa do tipo autoimune (DC).[3] [14]


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A aveia contém glúten?

Um grande número de evidências científicas acumuladas ao longo de mais de 15 anos demonstrou que a aveia pode ser segura para a grande maioria dos pacientes com DC.[30] As regulações europeias incluem a aveia entre os alimentos isentos de glúten.[31] A aveia não está relacionada com grãos contendo glúten, como trigo, cevada e centeio, segundo resumo publicado no site da Universidade de Chicago, que afirma que este cereal não contém glúten, mas sim proteínas chamadas aveninas, não tóxicas e toleradas pela maioria dos celíacos.[32]

Não obstante, há controvérsia na literatura sobre a presença de glúten na aveia e seu papel na fisiopatologia das doenças relacionadas ao glúten. Alguns artigos consultados incluem a aveia entre as fontes de glúten.[27] [33] [34] Apesar disso, a reação à avenina seria de maior tolerabilidade.[32] Trabalhos científicos recentes que tratam das doenças relacionadas ao glúten—especialmente a DC—e a Celiac Disease Foundation não incluem aveia entre os alimentos proscritos.[35] [36] O risco, porém, de se consumir aveia, se dá pela contaminação por outros grãos, segundo vários autores,[37] [38] [39] [40] o que ajuda a explicar a hesitação em liberar a ingestão de aveia para pacientes com DC.[41] Por outro lado, outros pesquisadores advertem que alguns cultivares de aveia podem exibir imunogenicidade relevante na patogênese da DC.[42] [43] [44] [45] [46] Segundo Maglio,[44] as variedades genziana e potenza de aveia não exibem, in vitro, atividade relacionadas à patogênese da DC. Giménez[43] ressalta que a cromatografia líquida de alta resolução de fase reversa é uma técnica útil para estabelecer o grau de toxicidade das variedades de aveia para os pacientes celíacos. Trata-se, portanto, de tema ainda controverso na literatura.[31] [33] [40] [44] [47] [48]

Quanto à SNCG/T, é incomum a referência à aveia, mas há assinalada ênfase no glúten do trigo como o principal, e talvez único, fator alimentar por trás desta condição.[11] [49]


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Prevalência

Uma porcentagem significativa da população geral relata problemas causados por ingestão de trigo e/ou de glúten, mesmo tendo sido devidamente excluídos os diagnósticos de DC e de AT.[14] [50] [51] [52] [53] [54] Estes pacientes relatam sintomas gastrintestinais e não intestinais, e apresentam melhora dos sintomas ao excluírem o glúten da dieta, sendo diagnosticados como portadores de SNCG/T.[53] [55]

Acredita-se que a SNCG/T é a condição mais comum dos transtornos relacionados ao glúten, não havendo, contudo, ainda números razoavelmente confiáveis de prevalência, embora se presuma que venham crescendo.[19] [23] [54] [55] [56] [57] [58] Estima-se que sua prevalência pode ser até seis vezes maior do que a da DC.[17] A SNCG/T parece acometer mais mulheres jovens, atingindo frequência máxima na quarta década de vida, com uma relação de 5,4 mulheres para cada 1 homem, e com uma estimativa de prevalência ainda muito variável, de 0,63 a 6% da população,[14] havendo estimativas de maior acometimento.[57] [59] Nos Estados Unidos, em um centro de investigação de DC, encontrou-se uma prevalência de 6% para SNCG/T entre 5.896 pacientes avaliados.[16] Em pacientes com idades > 16 anos com síndrome do intestino irritável (SII), a frequência de SNCG/T variou entre 15 e 40%.[58] [60]


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Fatores etiológicos

Na equação etiológica da SNCG/T, são frequentemente citados a dieta, a microbiota e fatores genéticos, como em outras doenças intestinais disfuncionais, sendo, entretanto, o papel e o peso de cada componente ainda objeto de dúvida.[61] [62]

Quanto à possível etiologia genética, há poucas publicações. Os genes HLA-DQ2/DQ8 da DC estão presentes em cerca de 50% dos pacientes com SNCG/T, uma prevalência entre 30 e 40% maior que na população geral, mas menor do que entre celíacos.[16] [63]

O microbioma do intestino delgado vem sendo associado à DC e à SNCG/T, mas faltam estudos que confirmem a relação de causa e efeito.[12] [61] [64] [65]


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Fisiopatologia

A fisiopatologia da SNCG/T ainda não está clara, embora haja inclinação para propor-se um estado de ativação imune sistêmica em conjunto com um epitélio intestinal comprometido.[49]

Elli et al. propõem uma combinação de fatores como a estimulação do sistema imune inato, os efeitos citotóxicos diretos do glúten e, provavelmente, a sinergia com outras moléculas de trigo. Não obstante, o assunto é considerado um “enigma complicado”.[58]

Os efeitos citotóxicos poderiam ser explicados pelos inibidores da alfa-amilase/tripsina do trigo, os quais poderiam ser o gatilho para a resposta imune inata, promovendo a liberação de citocinas por monócitos, macrófagos e células dendríticas.[25] [59] [66] [67] [68] [69]

Segundo Volta et al., possíveis mecanismos fisiopatológicos da SNCG/T incluem ativação imune inata e adaptativa, barreira epitelial intestinal prejudicada e alterações no microbioma intestinal. Estes fatores interligados podem ser explorados por sua relevância clínica como possíveis biomarcadores. A resposta imune sistêmica aos antígenos microbianos e aos do trigo, juntamente com o dano das células intestinais, ocorre em pacientes com SNCG/T.[12]

A exposição intestinal à gliadina eleva a concentração de zonulina e, consequentemente, desestrutura junções intercelulares, aumentando a permeabilidade intestinal. Hollon et al. demonstraram que ocorre elevação da permeabilidade intestinal em indivíduos expostos à gliadina, tanto em celíacos quanto em portadores de SNCG/T.[70] [71]

Por outro lado, experimentos revelaram que a hidrólise química de peptídeos tóxicos produz soluções que não são tóxicas, mesmo na DC. Isso levou à hipótese de que o defeito bioquímico poderia estar na deficiência de uma peptidase.[3]

Os achados histológicos, como infiltração linfocitária na mucosa, são menos evidentes na SNCG/T, com classificação histológica Marsh situando-se entre 0 e 1, enquanto que a DC exibe classificação histológica Marsh ≥ 2.[57] [59] Contudo, Brottveit e colaboradores evidenciaram que pacientes com SNCG/T, após provocação com glúten, apresentaram densidade intraepitelial aumentada de células T CD3+, quando comparados com controles.[72]

Indivíduos com SNCG/T exibiram níveis significativamente elevados de proteína CD14 e de lipopolissacarídeo solúvel (LPS), bem como reatividade dos anticorpos ao LPS bacteriano e à flagelina. Os níveis circulantes de proteína de ligação aos ácidos gordurosos 2 (FABP2), um marcador de danos das células epiteliais intestinais, foram significativamente elevados nos indivíduos afetados. Ao excluírem o trigo, indivíduos com SNCG/T apresentaram normalização do FABP2 e dos marcadores de ativação imune.[49] Estes resultados, juntamente com a constatação da presença de linfócitos intraepiteliais e de sinalizações imunológicas, parecem corroborar a hipótese da alteração da imunidade inata na SNCG/T.[16] [66] [73]

Remanesce, entretanto, a discussão quanto a se seria o glúten ou o trigo o agente fisiopatogênico da SNCG/T. Os autores tendem a destacar o trigo, salientando modificações genéticas recentes, as quais aumentaram sua imunogenicidade, além do teor de carboidratos totais.[25] [66]


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Aspectos clínicos da sensibilidade não-celíaca ao glúten ou ao trigo

Os sintomas mais comuns descritos para a SNCG/T são dor abdominal (80%), diarreia crônica (73%), fadiga (33%) e distensão abdominal (26%).[50] [74] Entre os sintomas intestinais são também citados, com menor frequência, náuseas e constipação. Note-se a coincidência de sintomas com doenças intestinais disfuncionais, como a SII e a oligossacarídeos, dissacarídeos, monossacarídeos e polióis fermentáveis (FODMAPs, na sigla em inglês).[61]

O diagnóstico diferencial entre a SNCG/T e a DC é desafiador, mas há mais elementos semiológicos de distinção entre a AT e a SNCG/T.[75]

Entre os sintomas extraintestinais, além da fadiga crônica,[76] mencionam-se déficit de atenção, baixo peso, eczema, cefaleia, visão embaçada, depressão, anemia, parestesias, artralgias, e dor muscular. Nas crianças, as manifestações intestinais são mais frequentes. As deficiências nutricionais na SNCG/T são menos intensas e menos frequentes que na DC, como a de vitamina D e a de ferro, além do baixo peso.[57] [59] [77]

Geralmente, os sintomas aparecem horas ou mesmo dias após a ingestão de trigo ou glúten, desaparecendo com a supressão e reinstalando-se sob provocação.[59]

Foram postuladas três vias pelas quais os sintomas gastrintestinais aparecem: a ativação imune, a ação direta de certas moléculas bioativas provenientes dos alimentos e a distensão intestinal.[62]

Na [Tabela 1], apresentamos um comparativo entre os sintomas descritos na literatura para a DC, a AT e a SNCG/T.

Tabela 1

Elementos de caracterização/diferenciação de DC, SNCG/T e AT, adaptado de Ortiz et al.[14], 2017

DC

SNCG/T

AT

Prevalência

0,5 a 1% da população

Estima-se que seja 6 vezes maior que a DC[17]

0,5 a 9% em crianças

Patogenia

Autoimune; imunidade adquirida; reação inflamatória gastrintestinal e sistêmica.

Em estudo; resposta imune inata.

Hipersensibilidade do tipo I e IV

Sintomas gastrintestinais mais comuns

Dor abdominal;

constipação ou diarréia crônica;

distensão abdominal;

Vômitos

Dor abdominal;

diarreia crônica;

distensão abdominal

Vômitos; diarréia logo após ingestão de trigo

Sintomas extraintestinais

Anemia ferropênica refratária à suplementação;

fadiga;

dermatite herpetiforme;

perda de peso;

aftas;

baixa estatura;

puberdade tardia;

infertilidade;

abortos espontâneos de repetição;

elevação das transaminases;

cefaleia;

ataxia cerebelar;

epilepsia idiopática;

neuropatia periférica;

depressão e ansiedade;

Fadiga;

eczema;

cefaleia;

visão embaçada;

depressão;

anemia;

parestesias;

artralgias

Marcadores sorologicos

Anti-tTG IgA;

anti-endomísio IgA;

anti-DPG IgG[59]

Anti-gliadina IgA/IgG (AGA) – em estudo[59]

igE específica ou teste de puntura

Biopsia duodenal

Necessária para confirmação, com observação de atrofia vilositária

Necessária para exclusão da DC[16] [61] [97]

Não é necessária

Abreviações: anti-DPG, anticorpo anti peptídeo de gliadina deaminado; anti-tTG, anticorpo antitransglutaminase; AT, alergia ao trigo; DC, doenca celíaca; IgA, imunoglobulina A; IgG, imunoglobulina G; SNCG/T, sensibilidade não-celíaca ao glúten ou ao trigo.



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Sensibilidade não-celíaca ao glúten ou ao trigo; oligossacarídeos, dissacarídeos, monossacarídeos e polióis fermentáveis; e síndrome do intestino irritável

A supressão dos sintomas da SNCG/T ao retirar-se o trigo e/ou o glúten pode ser também explicada, pelo menos em parte, pelo fato de que outros fatores além do trigo/glúten são também excluídos, como os FODMAPs, os quais, ao passarem ao cólon, são metabolizados pela microbiota com produção de gás, o que, somado à ação osmótica, que aumenta a água na luz, leva à distensão, à dor e à flatulência.[78] [79] Aponta-se a possibilidade de confusão diagnóstica entre SNCG/T e outras entidades, como a FODMAPs e a SII.[80] [81] [82]

A DC e a AT são entidades amplamente estudadas, enquanto que a SNCG/T é uma entidade clínica relativamente nova, a qual se acredita estar estreitamente relacionada a outras síndromes disfuncionais gastrintestinais.[83] Há uma semelhança semiológica entre as manifestações da SNCG, da DC e da SII,[25] [66] [76] [80] [81] sendo desafiador distinguir estas condições. Sugeriu-se até uma sobreposição destas patologias.[66] Já em 1993, Arranz et al.[84] descreveram que pacientes com SII apresentavam melhora dos sintomas ao adotarem dieta isenta de glúten, mesmo não apresentando DC. Mais tarde, Vázquez-Roque et al. demonstraram melhora dos pacientes de SII com diarreia ao evitarem o glúten, postulando-se que o glúten alteraria as funções de barreira, principalmente em pacientes HLA DQ2/DQ8 positivos.[85]

É comum que os pacientes de SII apresentem sensibilidade a vários alimentos, incluindo o trigo. Em um estudo populacional no Norte da Europa, a SII foi encontrada em entre 16 e 25% das pessoas, e numa subamostra delas, realizou-se uma provocação com glúten, duplo-cega e placebo-controlada, confirmando-se SNCG/T em 28% dos casos. Portanto, há uma área de interseção entre as duas entidades, na qual os fatores de distinção podem ser nebulosos.[59] [79] [84] [85]

A dieta isenta de glúten vem sendo citada ao lado da dieta baixa em FODMAPs para tratamento da SII, embora falte ainda clareza para esta correlação.[86]


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Sensibilidade não-celíaca ao glúten ou ao trigo e transtornos neuropsiquiátricos

Publicações das últimas décadas vêm sugerindo uma correlação entre doenças relacionadas ao glúten, inclusive a SNCG/T, com esquizofrenia e transtornos do espectro autista.[57] [59] [87] [88] [89]

Em 1997 de Santis[90] relatou um caso de DC aliado a esquizofrenia cujos sintomas melhoravam com uma dieta sem glúten. Um estudo inglês de 2004 encontrou uma frequência 3 vezes maior de esquizofrenia entre celíacos do que a esperada.[91] Uma revisão mais recente, publicada em 2017, realizada por Erguen et al., porém, não confirmou qualquer correlação consistente.[92]

As evidências são apontadas como pobres por vários estudos, embora se saliente que o tema merece melhor avaliação.[17] [92] [93] [94]


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Diagnóstico

O diagnóstico de SNCG/T ocorre, na maioria das vezes, a partir da suspeita do próprio paciente, sendo, porém, ainda difícil e desafiador, tanto pelo geral desconhecimento da classe médica a respeito desta entidade emergente, quanto pelas dificuldades inerentes ao próprio diagnóstico e aos seus diferenciais.[23] [77] [95]

Dificulta o diagnóstico a ausência de marcadores eficientes,[95] o que o torna exclusivamente clínico, baseado na dieta de supressão-provocação, constatando-se melhora com uma dieta isenta de glúten/trigo e a recorrência de sintomas após a reintrodução dos alimentos suspeitos.[9] [12] [58] [96] Sugerem-se 3 semanas de supressão, não havendo, contudo, ainda, um padrão de provocação para a SNCG/T.[57] [61] Além disso, recomenda-se excluir a DC e a AT, para o que é preciso recorrer à sorologia para DC, a qual deve ser negativa, e à biópsia duodenal normal;[53] [77] [97] e para excluir a AT, em caso de dúvida, solicitar teste de puntura, IgE específica e teste epicutâneo para o trigo.[51] [77] Para facilitar o entendimento do comparativo entre as três entidades relacionadas ao glúten, ver a [Tabela 1]; e para a melhor compreensão do algoritmo diagnóstico, ver [Fig. 1].

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Fig. 1 Algoritmo para diferenciação entre diagnóstico de sensibilidade não celíaca ao glúten ou ao trigo e doença cilíaca soronegativa, Adaptado de Kabbani et al, 2014.[77] Abbreviações: DC, doença celíaca; HLA, antígeno leucocitário humano; SNCG/T, sensibilidade não celíaca ao glúten ou ao trigo.

Alguns estudos sugerem, no entanto, uma possível mudança nesse panorama em um futuro próximo. Infantino e Brusca informam, em seus estudos sobre os anticorpos antigliadina, particularmente os da classe imunoglobulina G (IgG), que este marcador é promissor para o diagnóstico da SNCG/T, tendo sido encontrado em 50% dos pacientes.[98] [99] Em um pequeno estudo italiano de 15 crianças diagnosticadas com SNCG/T, evidenciou-se a presença de anticorpos antigliadina IgG (AGA) em 66% dos pacientes.[74] Infantino ressalva, porém, que estes marcadores apresentam inespecificidade nada negligenciável, podendo ocorrer na DC (80–90%), em distúrbios hepáticos autoimunes (21,5%), na doença do tecido conjuntivo (9%), e até mesmo em controles saudáveis (9%).[100] Embora a correlação entre o aparecimento do anticorpo antigliadina com a SNCG/T tenha sido estatisticamente significativa na maioria dos estudos, ela não parece ser um marcador adequadamente forte. Não se descarta a possibilidade de que ela possa contribuir no diagnóstico da SNCG/T, desde que associada à clínica e à negatividade dos anticorpos antitransglutaminase, antiendomísio e IgA péptidos de gliadina antidesamidados.[98] [100]

Bucci et al.[29] propõem que a prova in vitro de reação à gliadina não deve ser usada no diagnóstico da SNCG/T, ao demonstrarem que, ao contrário da mucosa duodenal de pacientes com DC, após incubação com gliadina, a mucosa de pacientes com SNCG/T não expressaram marcadores de inflamação e seus basófilos não foram ativados pela gliadina.


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Tratamento e Prognóstico

A única abordagem terapêutica proposta até o momento para a SNCG/T é a dieta isenta de glúten, com maior ênfase no trigo, embora não se possa afirmar que tal conduta deva ser de caráter temporário ou permanente, sendo mesmo considerado discutível o real benefício terapêutico desta restrição, já que outros componentes dietéticos do grão, que não o glúten, como inibidores da amilase e da tripisina, assim como carboidratos fermentáveis, poderiam ser responsabilizados pelos sintomas.[6] [24] [56] Tampouco se conhece a possibilidade da reintrodução de glúten, e o quanto isso contribuiria, após determinado tempo de abstinência, para o recrudescimento das manifestações, ou seja, pouco se sabe da possibilidade de remissão.[14] [58] [66]

Por outro lado, segundo Lundin, não se demonstraram malefícios significativos à saúde, além de um grau variável de manifestações clínicas intestinais ou extraintestinais, no caso de o paciente persistir em uma dieta que contenha glúten. Não obstante, conforme a intensidade das manifestações, a qualidade de vida do paciente pode ser mais ou menos impactada.[101]

O prognóstico da SNCG/T é bom e não se conhecem complicações em longo prazo, mesmo não havendo aderência estrita à dieta isenta de glúten.[14]


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Conclusão

A presente revisão aponta para a existência de um universo não desprezível de pacientes nos quais a DC e a AT foram previamente excluídas que associam sintomas gastrintestinais e/ou sistêmicos com a ingestão de glúten, melhora com sua supressão, e reaparecimento dos sintomas sob provocação ou reintrodução do glúten, sendo este quadro clínico denominado SNCG/T. Não obstante, trata-se de tema controverso, cujo diagnóstico é desafiador, pois além das demais entidades relacionadas ao glúten, doenças inflamatórias crônicas, como a SII, e outras intolerâncias, como a FODMAPs, representam fatores de confundimento e/ou de sobreposição. A fisiopatologia da SNCG/T ainda é discutida, o que repercute em incertezas na abordagem terapêutica e diagnóstica. Impõem-se, portanto, mais estudos, tanto para identificar biomarcadores confiáveis no diagnóstico da SNCG/T quanto para melhorar a compreensão dos seus aspectos fisiopatológicos, terapêuticos e prognósticos.


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Fig. 1 Algoritmo para diferenciação entre diagnóstico de sensibilidade não celíaca ao glúten ou ao trigo e doença cilíaca soronegativa, Adaptado de Kabbani et al, 2014.[77] Abbreviações: DC, doença celíaca; HLA, antígeno leucocitário humano; SNCG/T, sensibilidade não celíaca ao glúten ou ao trigo.