„Single Cell“ Transkriptomdaten vom duktalen Adenokarzinom des Pankreas und seinen Vorläuferläsionen zeigen eine ausgeprägte Heterogenität in Tumor- und Stromakomonenten bereits im frühen Stadium der Tumorprogression

Hintergrund:

Trotz intensiver Forschung ist weiterhin eine effektive Früherkennung des duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) nicht möglich. Intraduktale, papilläre, muzinöse Neoplasien (IPMN) repräsentieren eine Vorläuferläsion des PDAC, jedoch ist die genaue Tumorprogression unzureichend verstanden. Ein wichtiger Teilaspekt der malignen Transformation bildet dabei die Heterogenität unterschiedlicher Zellpopulationen, die in „makroskopischen“ Transkriptomsanalysen des Tumorgewebes untergehen. „Single Cell“ Transkriptomdaten hingegen ermöglichen auf einzigartige Weise eine Dissektion des Tumors und können so bedeutende Erkenntnisse zur Tumorprogression liefern.

Material und Methoden:

Insgesamt 5403 Transkriptome einzelner Tumorzellen und Stromazellen von zwei low grade IPMNs (LGD-IPMN), zwei high grade IPMNs (HGD-IPMN) und zwei PDAC wurden erstmals mithilfe einer tropfenbasierten RNA single cell Sequenzierungsmethode untersucht (SureCell WTA 3' Library Prep Kit für das ddSEQ System (Illumina)).

Ergebnisse:

Die Analyse der Transriptomdaten ergab heterogene Alterationen sowohl im Tumorepithelium, als auch im Stroma, die während der Progression von nicht-invasiven Dysplasien zum invasiven Karzinom auftraten. Gerade in HGD-IPMN waren im Unterschied zu LGD-IPMNs viele zentrale Tumorsignalwege hochreguliert, die auch im PDAC beschrieben worden sind. Vor allem LGD-IPMNs zeigten jedoch eine breite Anzahl von pro-inflammatorischen Immunkomponenten, bestehend aus zytotoxischen T-Zellen, aktivierten T-Helfer Zellen und dendritschen Zellen, die im Laufe der Tumorprogression zunehmend in geringerem Maße ausgeprägt waren. Mit zunehmender Dyplasie kommt es zudem zu einer vermehrten Invasion von myeloider Suppressorzellen. Im Verlauf der Tumorprogression zeigte sich insgesamt eine Zunahme pro-tumerogener und immun-suppressiver Phenotypen im Stroma.

Zusammenfassung:

Die parallele Sequenzierung von hunderten einzelner Tumorzellen und des umgebenden Tumorstromas enthüllt einen bislang nie dagewesenen Einblick in die Heterogenität des epithelialen und stromalen Microenviroment in der frühen Kanzerogenese des PDAC. Diese Erkenntnisse können in Zukunft möglichweise für die Identifikation von neuen therapeutischen Zielmolekülen dienen.