Synergistische Therapiewirkung der Kombination des Hsp90 Inhibitor AUY922 und des PI3K Inhibitors BYL719 mit Everolimus bei neuroendokrinen Tumoren

Einleitung:

Die Behandlung von Patienten mit neuroendokrinen Tumoren (NET) ist trotz Entwicklung neuer Medikamente eine Herausforderung. Insbesondere bei den neuen molekularen Therapien kommt es häufig zur Entwicklung von Resistenzen im Therapieverlauf. Ein möglicher Ansatzpunkt ist hier durch geeignete Wahl von Kombinationstherapien die Resistenzentwicklung zu blockieren.

Ziele:

Das Ziel dieser Arbeit ist es die Effektivität von Kombinationstherapien bei NETs zu untersuchen und mögliche Mechanismen der Synergie zu identifizieren.

Methodik:

In den NET Zelllinien NT3, NT18, BON und QGP-1 erfolgte eine Behandlung mit dem Hsp90 Inhibitor AUY922, dem PI3K Inhibitor BYL719 und dem mTOR Inhibitor Everolimus entweder als Monotherapie oder in Kombination. Das Zellüberleben wurde im MTT-Assay nach 5 Tagen Behandlung untersucht. Die Analyse möglicher Resistenzmechanismen erfolgte im Western Blot.

Ergebnis:

Die Monobehandlung der Zellen mit AUY922, BYL719 und Everolimus in niedriger Dosierung über 5 Tage führte nur zu einer geringen (< 10%) Beeinträchtigung des Zellüberlebens. In der Kombinationstherapie zeigte sich hingegen ein deutlicher Synergismus (> 50% Therapieeffekt) für die Kombination von AUY922 und BYL719 mit Everolimus. Als Mechanismus der synergistischen Wirkung von AUY922 und Everolimus konnte eine Verhinderung der kompensatorischen Expressionssteigerung von Hsp27 und Hsp70 durch AUY922 in der Kombination mit Everolimus gezeigt werden. Bei der Kombinationsbehandlung mit BYL719 und Everolimus zeigte sich, dass die gleichzeitige BYL719 Therapie die kompensatorische Aktivierung des Akt- und Erk-Signalweges durch Everolimus hemmt.

Schlussfolgerung:

Durch die geeignete Wahl von Kombinationstherapien können in neuroendokrinen Tumorzellen synergistische Therapieeffekte durch gezielte Blockade von kompensatorischen Resistenzmechanismen der einzelnen Therapeutika erreicht werden.