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DOI: 10.1055/s-0037-1602529
Eine EZH2-Inhibition sensitiviert BRCA1-defiziente Mammakarzinome gegenüber einer Therapie mit dem PI3K-Inhibitor BKM120
Publication History
Publication Date:
09 May 2017 (online)
Hintergrund:
BRCA1-defiziente Brusttumoren sind mit einer schlechten Überlebensrate assoziiert. Daher ist die Entwicklung einer zielgerichteten Therapie für BRCA1-defiziente Mammakarzinome von großer Bedeutung. Das Polycomp-Group Protein EZH2 ist durch die Trimethylierung von H3K27me3 in der Repression von Genen involviert. Wir konnten bereits nachweisen, dass eine EZH2-Überexpression in BRCA1-defizienten Tumorzellen funktionell relevant ist und ein potentielles Therapieziel darstellt. Des weiteren konnte gezeigt werden, dass eine PI3K-Inhibition in Tumoren mit einem Defekt in der homologen Rekombination DNA-Schäden induziert. Dadurch stellt der PI3K/ATK Signalweg ein weiteres attraktives Ziel für die Behandlung von BRCA1-defizienten Brusttumoren dar.
Methoden:
Um eine mögliche Synergie zwischen dem EZH2-Inhibitor GSK126 und dem PI3K-Inhibitor BKM120 zu untersuchen, haben wir für diese Interventionsstudie ein Mausmodel (K14cre;Brca1F/F;p53F/F) mit einer hohen Homologie gegenüber humanen BRCA1-defizienten Brusttumoren ausgewählt.
Ergebnisse:
Die Kombinationstherapie mit dem EZH2- und PI3K-Inhibitor führte in BRCA1-defizienten Zelllinien, im Vergleich zur Einzelbehandlung, zu einer ausgeprägten Wachstumshemmung. Im Mausmodell zeigte der EZH2-Inhibitor GSK126 keinen signifikanten Effekt. BKM120 führte zu einer moderaten Hemmung des Tumorwachstums in vivo. Allerdings kam es unter der dualen Blockade mit dem EZH2-Inhibitor GSK126 und dem PI3-Inhibitor BKM120 zu einer signifikanten Reduktion der Tumorgröße und einer verlängerten Überlebenszeit. Immunohistochemische Analysen im Tumorgewebe demonstrierten eine effektive Zielinhibition von H3K27me3-levels (GSK126) und p-AKT expression (BKM120).
Zusammenfassung:
Eine EZH2 Inhibition mit GSK126 sensitiviert BRCA1-defiziente Brusttumoren gegenüber einer Therapie mit dem PI3K-Inhibitor BKM120. Unsere Daten zeigen auf, dass diese Kombination eine effektive Behandlung für BRCA1-defiziente Tumoren darstellt.
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