38-jährige Patientin mit DCIS links und Nachweis eines Mosaiks einer pathogenen ATM-Mutation

Zielsetzung:

Das ATM-Gen spielt eine Rolle bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen. Große epidemiologische Studien zeigten, dass eine ATM-Mutation nicht nur Ursache für die autosomal rezessive Erbkrankheit Ataxia Telangiectasia, sondern eine Prädisposition für Brustkrebs darstellt. Unsere Patientin erkrankte mit 38 Jahren an einem DCIS links. In der aus Blut-Lymphozyten isolierten DNA konnte die trunkierende frameshift Mutation in Exon 62 des ATM-Gens c.8867delC mit einer Allelfrequenz des mutierten Allels von 22% nachgewiesen werden. Dies ist ein Hinweis auf ein vorliegendes genetisches Mosaik. Zur Abklärung des Mosaiks wurde aus weiterem Gewebematerial DNA isoliert und analysiert.

Materialien und Methoden:

Mutationsanalyse der DNA-Proben isoliert aus Tumorgewebe, Sputum/Mundschleimhaut und Fibroblasten/Hautbiopsie mittels gezielter Sanger-Sequenzierung. Anschließende interdisziplinäre Beratung der Patientin.

Ergebnisse:

Die bekannte ATM-Mutation c.8867delC; p.Pro2956HisfsTer7 konnte in der aus Tumorgewebe isolierten DNA mit einer Allelfrequenz des mutierten Allels vergleichbar mit einer heterozygot vorliegenden Mutation von ca. 50%, sowie in DNA-Proben von Sputum/Mundschleimhaut (15%) und Haut-Fibroblasten (10%) nachgewiesen werden. Die identifizierte Mutation des ATM-Gens bewirkt eine veränderte Aminosäuresequenz und Abbruch der ATM-Proteinsynthese (p.Pro2956fsTer7). Dies führt zum Verlust der in Exon 63 lokalisierten PIK3A Substratbindungsdomäne. Infolgedessen ist von einem Funktionsverlust des verkürzten ATM-Proteins auszugehen. Entsprechend den aktuellen Richtlinien des deutschen Konsortiums für familiären Brust- und Eierstockkrebs wurde die ATM c.8867delC Mutation als pathogen (class5) bewertet.

Zusammenfassung:

Es ist davon auszugehen, dass die im Tumorgewebe nachgewiesene Mutation ursächlich mit dem Mammakarzinom der Patientin assoziiert ist. Zudem konnte ein Mosaik der Mutation in weiterem Gewebe nachgewiesen werden. Der Patientin wurden eine prophylaktische Mastektomie und Anbindung an unsere onkologische Abteilung empfohlen.

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