Die Hemmung der aeroben Glykolyse verstärkt die antitumorale Wirkung von Zoptarelin-Doxorubicin (AEZS-108, AN-152) beim Mammakarzinom

Zielsetzung:

Etwa 60% aller Mammakarzinome und 74% der tripel-negativen Mammakarzinome exprimieren Rezeptoren für Gonadotropin-releasing Hormon (GnRH). Der GnRH-Rezeptor kann für die zielgerichtete Chemotherapie mit dem zytotoxischen GnRH-Agonisten Zoptarelin-Doxorubicin (AEZS-108, AN-152), in welchem Doxorubicin kovalent an [D-Lys⁶]GnRH gebunden ist, genutzt werden.

Eine Besonderheit maligner Zellen einschließlich der Mammakarzinome ist die erhöhte Glukoseaufnahme und die Steigerung der aeroben Glykolyse zur Gewinnung von ATP. Durch gezielte Hemmung der Glykolyse kommt es zum Zelltod entarteter Zellen. Ein wirksamer Glykolyseinhibitor ist das Glukoseanalogon 2-Deoxy-D-Glukose (2DG).

In dieser Studie haben wir untersucht, ob durch Hemmung der aeroben Glykolyse mit 2DG die antitumorale Wirksamkeit von Zoptarelin-Doxorubicin in Mammakarzinomzellen verstärkt werden kann.

Methodik:

Die Viabilität der Mammakarzinomzellen wurde mittels Alamar-Blue Assay quantifiziert. Die Beurteilung der Apoptoserate erfolgte durch Messung des mitochondrialen Membranpotentials sowie Quantifizierung der Spaltung der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP).

Ergebnisse:

Die Behandlung der Mammakarzinomzellen mit Zoptarelin-Doxorubicin oder 2DG allein führte jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Viabilität sowie zu einem signifikanten Anstieg der Apoptose. Durch Behandlung der Mammakarzinomzellen mit Zoptarelin-Doxorubicin in Kombination mit 2DG konnte die Viabilität signifikant stärker reduziert werden, als durch die jeweiligen Einzelbehandlungen. Die Kombinationsbehandlung führte auch zu deutlich erhöhten Apoptoserate gegenüber der jeweiligen Einzelbehandlung.

Zusammenfassung:

Die Behandlung der Mammakarzinomzellen mit Zoptarelin-Doxorubicin in Kombination mit 2DG zeigt eine signifikant bessere antitumorale Wirkung im Vergleich zur Einzelbehandlung mit Zoptarelin-Doxorubicin oder 2DG. Jetzt muss die Kombinationstherapie im in vivo-Mausmodell überprüft werden. Bei positivem Ausgang dieser Experimente wären die Grundlagen für eine innovative, doppelt-zielgerichtete Therapie gelegt.

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